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“O sucesso do tratamento de fertilização assistida não se restringe ao teste de gravidez positivo. Muito mais que isso, é a garantia de que a mãe e o bebê permanecerão saudáveis desde o início dos procedimentos até o nascimento da criança. Afinal, de nada adianta alcançar rapidamente a gravidez única, gemelar ou até mesmo tripla, se o tratamento e a gravidez provocarem complicações que levem ao comprometimento da saúde do bebê e da mãe durante o tratamento a que estiver sendo submetida”
Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi

A escolha do melhor esquema e a melhor dosagem para a Estimulação Ovariana na FIV

1 de outubro de 2014
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Arnaldo Schizzi Cambiaghi

“O IPGO realiza esta técnica na rotina de suas pacientes”.

 

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A estimulação ovariana tem um papel fundamental nos tratamentos de reprodução assistida e, nos últimos anos houve grande avanço nas medicações utilizadas com este propósito. Isso tornou os tratamentos mais eficazes e seguros e com um grande número de protocolos. Frente a essa diversidade de opções, surge a dúvida: qual protocolo devemos utilizar? Uma série de estudos e meta-análises têm comparado a eficácia de diferentes medicamentos e protocolos e demonstraram que, em geral, apresentam resultados clínicos semelhantes. Entretanto, como há grande variabilidade na população infértil, recomendam-se protocolos de estimulação ovariana individualizados. Sabe-se que a idade da mulher é o principal fator preditivo de sucesso na FIV, entretanto, uma abordagem baseada somente na idade pode levar a surpresas, pois nem sempre a idade reflete a resposta ovariana. Existem vários outros fatores que interagem mutuamente para determinar a resposta ovariana, como reserva ovariana, índice de massa corpórea (IMC), perfil genético, causa da infertilidade e patologias associadas, como endometriose. Assim, o paradigma central da indução da ovulação mudou de protocolos já predeterminados para protocolos individualizados destinados a maximizar os efeitos benéficos do tratamento, minimizando complicações e riscos.
É muito importante conhecer bem a paciente que vai ser submetida ao tratamento e os seus ovários. Para isso é preciso saber o histórico de tratamentos prévios (quanto usou de medicação, que protocolo usou, quantos óvulos obteve, quantos embriões formaram e a qualidade dos embriões). Podem auxiliar ainda alguns biomarcadores de reserva ovariana, como hormônio antimulleriano (AMH) e contagem de folículos antrais (antral follicle count – AFC), ferramentas úteis não só para prever a resposta ovariana à estimulação, antevendo quais pacientes estão em risco de uma resposta excessiva ou de uma má resposta, como auxiliar na escolha da melhor estratégia terapêutica.
Com estes critérios, identificamos mulheres com ovários mais sensíveis (altas respondedoras), podendo escolher protocolos que minimizem os riscos de Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO), como protocolo com antagonista, dose baixa de gonadotrofinas e o uso de agonista de GnRH para trigger final de ovulação. Por outro lado, há mulheres que têm ovários menos sensíveis, que inclui as categorias de pacientes mais velhas (≥ 35 anos), pacientes com grande supressão de LH endógeno (hipogonadismo hipogonadotrópico) e baixa reserva ovariana, grupos que podem se beneficiar de suplementação de LH.
Assim, a escolha do tratamento deve ser centrada na paciente, adaptando-se de acordo com cada perfil. Esta abordagem individualizada é especialmente relevante para otimizar a probabilidade de um ciclo de tratamento bem-sucedido e para prevenir os riscos de cancelamento do ciclo e complicações. Não podemos nos esquecer ainda do fator econômico. Os custos dos medicamentos são altos, e isso também deve pesar na hora de escolher o protocolo de estimulação. Com todos esses cuidados, conseguimos maximizar os resultados, minimizar os riscos e tornar o tratamento o mais tolerável e acessível possível.

1- ESCOLHA DO TIPO DE BLOQUEIO:

PROTOCOLO LONGO (AGONISTA) OU CURTO (ANTAGONISTA)?

O bloqueio hipofisário é essencial na estimulação ovariana para evitar um pico prematuro de LH, com ovulação precoce e perda do ciclo. Com a introdução dos análogos do GnRH (agonista e antagonistas), reduziu-se essa ocorrência de 20% para menos de 2%. Os dois protocolos mais clássicos de estimulação ovariana para FIV são:

Protocolo longo (agonista)

Acetato de leuprorrelina (Lupron kit), nafarelina (Synarel) ou triptorrelina (Gonapeptyl daily).

Protocolo curto (antagonista)

Acetato de cetrorelix (Cetrotide) ou ganirelix (Orgalutran).

Em relação à taxa de sucesso dos dois protocolos, de um modo geral, os estudos não mostram diferença. Ambos são eficazes e com resultados similares. Entretanto, existem alguns pontos positivos e negativos de cada um deles. O protocolo com agonista tem o inconveniente de ser mais longo, pois necessita inicialmente de um bloqueio a partir do 21o dia do ciclo anterior, sendo então, mais dias de injeções (quando utilizadas formulações injetáveis). Além disso, o número de dias de estimulação ovariana também tende a ser em média um pouco maior (cerca de 1 dia a mais que no protocolo curto), significando assim, uma maior dose total de gonadotrofinas. Por outro lado, fica mais fácil programar o início do estímulo, uma vez que, tendo sido confirmado o bloqueio hipofisário, pode-se adiar alguns dias para se iniciar as gonadotrofinas, não precisando ser como no protocolo curto, em que devem sempre ser iniciadas no segundo ou terceiro dia.
Além disso, o protocolo com agonista proporciona um crescimento folicular mais homogêneo, facilitando na decisão de quando encerrar a estimulação, uma vez que folículos com tamanhos muito discrepantes podem gerar a dúvida de se devemos esperar mais um dia para os menores crescerem, correndo o risco dos maiores passarem do tempo, ou se priorizamos os maiores, correndo o risco de vir muitos imaturos. Isso faz com que a curva de aprendizado com agonista seja mais rápida que com antagonista.
O protocolo com antagonista tem uma maior dificuldade de programação de início do ciclo, embora esse problema possa ser minimizado com o uso de anticoncepcional oral ou estradiol prévio ao ciclo. Tem a vantagem de poder começar a estimulação assim que vier a próxima menstruação, não ter os dias de injeções de bloqueio prévio ao estímulo (tratamento mais curto e tolerável), menos dias de estímulo em média e de só necessitar introduzir o bloqueio a partir do quinto ou sexto dia do estímulo (ou quando o folículo dominante atingir 14 mm), diminuindo em muito o número de “picadas”. Além disso, como o bloqueio só ocorre tardiamente, pode-se associar à estimulação medicamentos que aumentam as gonadotrofinas endógenas, como citrato de clomifeno, tamoxifeno e inibidor de aromatase (letrozole), permitindo o uso de doses menores de gonadotrofinas exógenas.
Em relação à eficácia dos dois protocolos, os estudos não mostram diferença. Apesar de ser descrito um discreto número maior de óvulos com o protocolo longo, ambos têm taxas de gravidez e nascidos-vivos semelhantes.
Uma ressalva deve ser feita em relação a dois grupos de pacientes: aquelas com risco de baixa resposta ou de hiper-resposta. Acredita-se que em pacientes mais velhas, com reserva ovariana baixa ou antecedente de má resposta, o agonista tenha uma tendência a bloquear mais o ovário, prejudicando a resposta. Essa é uma impressão geral, mas as meta-análises não confirmam essa teoria. Na prática, para pacientes deste grupo, damos preferência ao protocolo curto ou a alguns dos esquemas alternativos.
Por outro lado, em pacientes de risco para SHO, também damos preferência para o antagonista, pois está relacionado com menor incidência da síndrome e permite o uso de agonista para trigger, medida esta que reduz a quase zero a chance de SHO. Nos demais grupos, a escolha vai depender da experiência, preferência de cada um e resposta da paciente em ciclos prévios.
Quanto aos custos, o protocolo com agonista costuma ser mais barato. Entretanto, a associação de medicamentos orais, nos ciclos de antagonista, pode reduzir a quantidade de gonadotrofinas necessária e, portanto, tornar o tratamento até mais acessível.

QUADRO 8-1. COMPARAÇÃO ENTRE PROTOCOLOS COM ANTAGONISTA E AGONISTA DO GNRH PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA PARA FERTILIZAÇÃO IN VITRO

Quadro 8-1

 

 

 

 

 

 

 

 

 
SHO: Síndrome da Hiperestimulação Ovariana
*problemas resolvidos com uso de anticoncepcional prévio ao ciclo

 

2- ESCOLHA DA GONADOTROFINA A SER UTILIZADA

O hormônio principal da estimulação ovariana é o FSH. Assim, podemos utilizar medicamentos que aumentem o FSH endógeno (inibidor de aromatase, citrato de clomifeno ou tamoxifeno) ou administrar FSH exógeno.
Classicamente, a estimulação ovariana é realizada com FSH exógeno. As formulações podem conter somente FSH ou componente LH também:

• FSH recombinante: folitropina alfa (Gonal) ou folitropina B (Gonal e Puregon);
• FSH urinário: Bravelle;
• hMG: urinário, com ação FSH:LH na proporção 1:1 (Menopur);
• FSH recombinante150 UI + LH recombinante 75 UI (Pergoveris);
• LH recombinante (Luveris);
• Corifolitropina alfa: FSH de ação prolongada (Elonva).

Em relação à gonadotrofina a ser utilizada, para pacientes em geral, não há variação nas taxas de gravidez e nascidos-vivos entre as diferentes gonadotrofinas que contêm somente FSH e aquelas com ação FSH e LH, independentemente de serem urinárias ou recombinantes. Entretanto, há algumas diferenças que podem pesar na escolha.
Comparando as gonadotrofinas que contêm FSH recombinante com o hMG, as recombinantes têm maior pureza, com menor variação entre lotes. Isso dá maior precisão na dose, além de recrutar mais folículos e, com isso, obter-se mais óvulos coletados. Além disso, apresentam “canetas” de aplicação que são mais fáceis de utilizar e mais toleráveis para as pacientes do que as ampolas das formulações urinárias. Por essas duas razões, permite-se variações de dosagem menores (a cada 25 UI, para folitropina beta; e 12,5 UI, para folitropina alfa), possibilitando assim pequenos ajustes da dose. Isso pode ser especialmente importante em pacientes com risco elevado de SHO. Já as formulações urinárias apresentam-se em frascos de 75 UI, não permitindo ajustes menores do que isso. Em pacientes de alto risco de SHO, por exemplo, 75 UI pode ser pouco, mas 150 UI pode ser muito.
Em contrapartida, as formulações urinárias têm menor custo, com taxas de gravidez semelhantes. Além disso, o hMG tem ação LH, e alguns grupos de pacientes podem se beneficiar de suplementação de LH. Associar LH exógeno de um modo geral não tem benefício, pois, mesmo com bloqueio hipofisiário e uso de FSH isolado, a quantidade mínima de LH circulante é suficiente para um adequado desenvolvimento folicular, considerando que basta 1% dos receptores de LH estarem ocupados para isso. Entretanto, para algumas pacientes essa suplementação pode ser necessária, por exemplo:

Idade avançada

Os níveis de andrógenos tendem a cair com a idade e esses hormônios são importantes, pois são substrato para a produção estrogênica, essencial para o desenvolvimento folicular. O LH tende a aumentar a produção androgênica ovariana com consequente melhora na esteroidogênese;

Más respondedoras

Podem apresentar ovários menos sensíveis às gonadotrofinas e, portanto, os níveis mínimos de LH circulantes após bloqueio hipofisário podem ser insuficientes para um bom desenvolvimento folicular;

Hipogonadismo hipogonadotrófico

Pacientes que apresentam deficiência de gonadotrofinas (FSH e LH);

Pacientes que tem folículos adequados, mas que param de crescer durante o estímulo:

Nestes casos, a suplementação de LH pode resgatar o desenvolvimento folicular.

Não há consenso de quando iniciar com a suplementação de LH. Pode ser desde o começo, a partir do sexto dia ou quando se inicia o bloqueio hipofisiário (no protocolo com antagonista). Nestes dois últimos casos, principia-se com FSH isolado e então troca-se por gonadotrofina com componente LH (Menopur) ou suplementa-se LH (Pergoveris ou Luveris). Essa conduta é bem frequente, pois consegue recrutar mais folículos com o FSH isolado no início com um bom desenvolvimento folicular tardio pela ação LH. Acredita-se que 75 UI de LH/dia seja suficiente.
Por outro lado, para pacientes com SOP, dá-se prioridade a formulações de FSH isolado, pois costuma ter uma melhor resposta uma vez que geralmente estas pacientes têm níveis elevados de LH.
O Elonva equivale a uma aplicação de sete dias de injeções diárias de FSH. Após este período, se necessário, complementa-se com aplicações diárias de FSH ou hMG. Com isso reduz-se as aplicações, tornando o tratamento mais tolerável para as pacientes. Entretanto, não deve ser usado em pacientes com risco de hiper-resposta.

 

QUADRO 8-2. COMPARAÇÃO ENTRE FSH RECOMBINANTE E HMG EM CICLOS DE FERTILIZAÇÃO IN VITRO

 

Quadro 8-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3- ESCOLHA DA DOSE DE GONADOTROFINA

Num protocolo convencional de estimulação ovariana para FIV, a dose de FSH para se iniciar geralmente varia de 100 UI/dia a 300 UI/dia. Doses maiores que 300 UI já demonstraram que não aumentam a resposta e somente encarecem o tratamento. Doses menores de 100 UI não são frequentes, mas em pacientes com risco elevado de SHO, podem ser utilizadas. A escolha da dose a ser iniciada dependerá de vários fatores:

• idade;
• reserva ovariana;
• IMC
• resposta em ciclos anteriores;
• fatores de risco para SHO;
• fatores de risco para má resposta.

A resposta ovariana à estimulação ovariana é o melhor parâmetro para sabermos como o ovário responde. Assim, se em um ciclo prévio houve uma má resposta com uma dose baixa ou intermediária, normalmente aumentamos a dose num novo ciclo. Se houve má resposta com dose máxima, podemos optar por protocolos alternativos. Por outro lado, se houve uma hiper-resposta prévia, em uma próxima indução, tenderemos a diminuir a dose.

Em um primeiro ciclo, o ideal é que avaliemos muito bem a paciente para predizer a resposta ovariana e programar o tratamento mais promissor para se obter um bom número de óvulos (pelo menos 6 a 8), evitando riscos de hiperestimulação. Existem diferentes algoritmos de cálculo da dose:

1- Nomograma proposto por La Marca et al

Baseado na idade, FSH (3º e 5º dia do ciclo) e AMH (Quadro 8-3).

QUADRO 8-3 – NOMOGRAMA BASEADO EM IDADE, FSH E AMH

quadro8-3

 

*La Marca A, et al. BJOG. 2012. Sep. 119(10): 1171-9.

 

Pelo nomograma proposto, uma paciente de 30 anos, com AMH: 4 ng/mL e FSH: 4 UI/L, deve iniciar a estimulação com 150 UI de FSH/dia.

 

2- Esquema de dose baseado somente em AMH ou AFC:

Estudos já demonstraram que estes são os marcadores mais precisos de reserva ovariana e melhores preditores de resposta ovariana à estimulação (Quadro 8-4).

 

QUADRO 8-4. ESCOLHA DA DOSE INICIAL DE FSH DE ACORDO COM VALORES DE AMH OU CONTAGEM DE FOLÍCULOS ANTRAIS (AFC)

 

Quadro 8-4

 

 

 

 
Obs.: valor em ng/mL = pmol/L ÷ 7,14

 

3- CONSORT

É um algoritmo proposto por Howles et al. que calcula a dose baseada na idade, AFC, FSH (3º e 5º dia do ciclo) e IMC.
Este último algoritmo leva em conta o IMC, que realmente deve pesar na decisão. Pacientes obesas têm uma menor biodisponibilidade das medicações administradas, e portanto a dose deve ser aumentada em relação a uma paciente não obesa com características semelhantes. Por outro lado, pacientes com endometriose tendem a ter uma resposta ovariana prejudicada, devendo-se então aumentar a dose inicial.

Obs.: quando opta-se pelo uso do Elonva, a dose vai depender do peso:

• ≤ 60 kg: 100 microgramas;• > 60 Kg: 150 microgramas.

A seguir, um esquema que pode ser usado na definição do protocolo:

 

QUADRO 8-5. ESCOLHA DO PROTOCOLO PARA FERTILIZAÇÃO IN VITRO

 

Quadro 8-5

 

 

 

 

 

 
Desde o início ou iniciar com 300 UI de FSH puro e a partir do sexto dia trocar por hMG ou associar LH
SHO: Síndrome de Hiperestimulação Ovariana SOP: Síndrome dos Ovários Policísticos

 

4- MINI-FIV – MÍNIMA ESTIMULAÇÃO OVARIANA (MEO)

Mini fertilização in vitro (mini-FIV) é uma alternativa aos tratamentos de fertilização in vitro que torna o procedimento mais simples, oferece um custo financeiro reduzido e resultados semelhantes aos da FIV convencional. Baseia-se na hipótese já conhecida pela ciência de que são suficientes não mais do que dois a três óvulos em uma estimulação ovariana para produzir embriões de boa qualidade. Este procedimento utiliza uma mínima estimulação ovariana (MEO), formando menor número de embriões, mas aparentemente de melhor qualidade, com maior chance de implantação e com risco menor de aborto.
Muitos autores defendem que esta estratégia simplifica o tratamento, diminui o número de óvulos recrutados (mas de melhor qualidade), reduz o desconforto do grande número de injeções, tem menos efeitos colaterais decorrentes dos altos níveis de estradiol, risco pequeno de SHO e reduzido custo financeiro, mantendo praticamente a mesma taxa de gravidez. Nas “mulheres com idade avançada” (idade ao redor dos 40 anos), a taxa de gravidez pode ser superior à FIV convencional. Além disso, estas pacientes e aquelas com baixa reserva ovariana normalmente respondem com baixo número de óvulos independentemente do protocolo mesmo com altas doses. Com a mini-FIV, acabam tendo igual número de óvulos.
Em pacientes que obtiveram embriões de má qualidade com protocolos convencionais, o mini-FIV também é uma opção para melhorar a qualidade embrionária e melhorar as taxas de gravidez.
O método simplificado foi idealizado pelo médico japonês Osmau Kato, diretor da Kato Ladies Clinic, em Tóquio, Japão, registrado com o nome de “Mini-IVF” (Mini-in vitro fertilization), e introduzido nos Estados Unidos por John Zhang, do New Hope Fertility Center. Posteriormente, recebeu algumas modificações do professor Shermam Silber, do St. Luke’s Hospital, em St. Louis.

Para que casos o IPGO indica?

• mulheres que não desejam receber altas doses de hormônios;
• casais com restrições financeiras;
• mulheres com antecedente ou risco de SHO, que não desejam correr este risco;
• mulheres más respondedoras em ciclos convencionais;
• mulheres em idade avançada;
• mulheres com baixa reserva ovariana;
• mulheres com falhas de implantação prévia em ciclos convencionais.

Protocolo-1

Shermam Silber, do St. Luke’s Hospital

No 3º dia do ciclo pré-menstrual, inicia-se uma Citrato de Clomifeno (50 mg/dia), mas não apenas por cinco dias, como no método convencional. Essa medicação deve ser tomada diariamente até o folículo alcançar a medida pré-ovulatória (no stop). São adicionadas pequenas doses de FSH ou hMG – 150 UI no 8º, no 10º e no 12º dia do ciclo. O clomifeno não só estimula a ovulação pelo aumento de FSH produzido pelo próprio organismo mas também bloqueia o estímulo do LH,impedindo a ovulação prematura de forma semelhante aos agonistas e antagonistas, que então, não são necessários. A maturação final dos óvulos é realizada com uma única dose de Synarel spray ou Lupron Kit injetável 1 mg subcutâneo, eficientes e mais baratos. Neste dia, para evitar a ovulação prematura, acrescenta-se indometacina 50 mg via oral.
Outra medida para evitar que a ovulação ocorra prematuramente é fazer dosagem de LH juntamente com os controles de ultrassom. Se sua concentração começar a subir, uma dose baixa de acetato de cetrorelix (8 μg) é administrada no dia do trigger com agonista (Quadro 8-6).
Entretanto, há um problema neste protocolo: o clomifeno bloqueia o receptor de estrógeno, impedindo que haja no endométrio e com isso prejudicando sua qualidade e o tornando pouco receptivo para a implantação embrionária. Este problema tem sido resolvido pelos avanços das técnicas de congelamento embrionário, que hoje se utilizam da técnica de vitrificação. Por ela, os embriões fertilizados no ciclo de indução devem ser transferidos em um próximo ciclo, quando o endométrio apresentar características ideais para a implantação. Pode ser em um ciclo natural ou preparado.

 

QUADRO 8-6. MINI-FIV – PROTOCOLO KATO/SILBER

 

Quadro 8-6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“Armazenamento” de embriões

Como alternativa, as induções podem ser repetidas, isto é, os óvulos são coletados em duas ou três induções diferentes, em meses seguidos ou não, fertilizados, congelados (vitrificados) e transferidos, de uma só vez, em um ciclo seguinte. Assim, utilizando-se menos medicação, obtém-se um número maior de embriões em uma única transferência. Esta possibilidade é interessante por reduzir as pressões emocionais somadas nas várias tentativas, que serão reduzidas a uma única transferência.

Protocolo 2: IPGO

Após confirmação da ausência de cistos nos ovários ou estradiol no sangue inferior a 50, inicia-se, no 3º dia do ciclo menstrual, a estimulação ovariana com 5 mg do inibidor de aromatase (Letrozole) uma vez ao dia, por cinco dias. Preferimos a não utilização do Clomifeno, pelos efeitos negativos causados ao endométrio já descritos anteriormente. Com isso torna-se possível a transferência dos embriões no mesmo ciclo, sem a necessidade de vitrificação dos mesmos e a transferência em outro mês. No 8º dia, é realizada uma nova avaliação pelo ultrassom, e de acordo com a resposta da paciente, são adicionadas pequenas doses de FSH/LH-150 UI, no 8º, no 10º e no 12º dia do ciclo. Quando o maior folículo atingem 14 mm, acrescenta-se o hormônio antagonista do GnRH (Cetrotide ou Orgalutran), até o dia do hCG, para impedir o pico de LH e a consequente ovulação antes do dia previsto (Quadro 8-7).
Este protocolo envolve mais hormônios que o anterior, e por isso é um pouco mais caro, entretanto, é mais seguro, de mais fácil execução (não necessitando de dosagens hormonais frequentes) e possibilita a transferência dos embriões no mesmo ciclo.
A realização e o sucesso do mini-FIV exige dedicação e conhecimento do profissional em estimulação ovariana, além de um programa de congelamento (vitrificação) de óvulos e embriões de alta qualidade. Essas características possibilitam uma transferência embrionária em ciclos posteriores sem prejuízo dos resultados.

 

QUADRO 8-7. MINI-FIV – PROTOCOLO IPGO

 

Quadro 8-7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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