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1. EXAME IMUNOLÓGICO – KIR – HLA

2. AVALIAÇÃO DA ANCESTRALIDADE DE DOADORAS DE ÓVULOS

3. TESTE GENÉTICO PRECONCEPCIONAL (TGP) NAS DOADORAS

 

1. EXAME IMUNOLÓGICO – KIR – HLA- C

O tratamento por Doação de Óvulos pode ser mais frustrante quando, após este período de conhecimento e aceitação do tratamento com óvulos doados, o resultado não é o esperado e a gestação, mais uma vez, não ocorre.

A frustração é inevitável quando todos os exames para evitar o insucesso já foram realizados: trombofiliasressonância  magnética, pesquisa

de adenomioseendometriose, videohisteroscopia, biópsia de endométrio, ERA, Cine Mode Display.  A certeza de que não faltava mais nada. Mas será?  TALVEZ…
Este exame de sangue, de nome KIR–HLA-C (KIRKiller Immunoglobulin – like Receptors e HLA-C = Human Leucocyte Antigen – Antígenos Leucocitários Humanos), pode ajudar a melhorar os resultados nos tratamentos de fertilização assistida com óvulos doados.

O IPGO já vem realizando este exame em casos de falhas de implantação ou abortos em FIVs com óvulos próprios, mostrando que, em alguns casos especiais, transferir um único embrião pode produzir melhores resultados  do que transferir dois embriões ou mais. Nos casos de ovodoação, este exame ainda permite saber de antemão se o casal necessita de uma doadora que, além de ser saudável e ter as características físicas compatíveis com o casal, tenha também um padrão imunológico compatível com o eles.

Mas não é todo o casal que precisa deste detalhe imunológico da doadora e, por isso, este exame deve ser indicado somente após uma avaliação criteriosa do casal, e não como rotina. Isso se baseia no fato de que todas as mulheres têm, no seu útero, células imunológicas (chamadas NK) com receptores capazes de reconhecer o embrião quando esse chega ao útero materno. Embora muitos estudos demostrem a associação de uma atividade aumentada de células NK no endométrio com produção exagerada de atividade citotóxica a perdas gestacionais e a  falhas de implantação, abortos e problemas tardios na gravidez

(o IPGO tem seguido esta teoria), novos estudos mostram que a ação da célula NK uterina é mais complexa.

 

Estes receptores das células NK chamam-se KIR e se dividem em três grandes grupos genéticos: KIR AA, KIR AB e KIR BB. Eles têm função inibitória ou estimulatória sobre as células NK e importância fundamental na implantação dos embriões, na formação da placenta e, consequentemente, no próprio desenvolvimento da gestação. No passado, acreditava-se que todas as células NK (natural killer = células assassinas) tinham capacidade extremamente citotóxica, ou seja, de matar células estranhas ao organismo, como, por exemplo, as tumorais ou infectadas por vírus. Nos últimos anos, observou-se que existe outro tipo de célula NK no útero com outra função: liberar substâncias imunomoduladoras que estimulam a invasão das células trofoblásticas (do embrião) no endométrio de forma adequada, sendo importante para garantir a implantação e formação adequada da placenta.

A ausência das células NK pode causar falhas de implantação e, por uma formação deficiente da placenta, abortos, restrição de crescimento do bebê e pré-eclâmpsia. A ação dessas células, tão importantes para uma gestação normal, depende de uma perfeita interação imunológica entre uma molécula da superfície das células do embrião (chamada HLA-C) e os receptores KIR das células NK uterinas.

Todo ser humano dispõe, em suas células, de antígenos (moléculas que interagem com o sistema imune) denominados HLA que distinguem os antígenos do próprio organismo dos estranhos. Os antígenos HLA representam a “marca registrada” de cada indivíduo, a “impressão digital” única, que pode ter uma similaridade maior ou menor entre duas pessoas.

Quanto menor a  similaridade, maior a chance de rejeição. O antígeno HLA é uma denominação genética que, nos casos de transplantes de órgãos, tem o objetivo de avaliar o doador ideal para determinado paciente.

Como o embrião de uma receptora é composto de 50% de material genético paterno e 50% de material genético da doadora, há molécula HLA-C da doadora e paterna. As células NK reconhecem o HLA-C estranho ao seu organismo, ou seja, o HLA de origem paterna. Entretanto, quando a célula NK em questão reconhece este HLA diferente, ela não induz à rejeição, como nos transplantes, mas libera citocinas (= substâncias segregadas por células do sistema imunológico que controlam as reações imunológicas do organismo) importantes para gestação.

O HLA-C do embrião pode ser de dois tipos: C1 e C2. A molécula C1 interfere pouco na atividade da célula NK, então, pouco afeta a gestação. Já a C2 tem uma ação muito maior sobre os receptores KIR, sendo, portanto, mais importante para a gestação. Entretanto, sua ação vai depender do tipo de receptor KIR. Este é determinado por um grupo de genes (haplotipo) que pode ser definido como grupo A, quando gera receptores somente com atividade de inibição; ou grupo B, quando gera algum receptor com atividade estimulatória. Assim, a mãe pode ser AA, AB ou BB (pois tem um haplotipo herdado do pai e um da mãe).

No caso de óvulos doados, o embrião apresentará um HLA-C do marido e um da doadora de óvulos, ambos reconhecidos como estranhos ao sistema imune materno. Dessa forma, no caso de mulher KIR AA, se o embrião tiver C2 proveniente do pai e doadora, o risco será muito elevado, com taxas de nascimentos muito baixas.

Para evitar essas complicações, pode-se avaliar o KIR da mulher, o HLA-C do homem e HLA-C da doadora, por meio de exames de sangue.

  • KIR da mulher: No exame do KIR, avalia-se se a mulher é KIR AA, AB ou BB. Quando a mulher é AB ou BB, não há risco, não precisando avaliar o HLA-C do marido ou doadora. Quando a mulher é KIR AA, deve-se fazer essa avaliação.
  • HLA-C do homem: No caso do HLA, considerando que herdamos um HLA-C do pai e um da mãe, o parceiro poderá ser C1C1, C1C2 ou C2C2. Se for C1C1, o embrião gerado terá sempre HLA paterno C1. Se C2C2, sempre o embrião terá C2. E se o marido for C1C2, os embriões formados têm 50% de chances de terem HLA paterno C1 e 50% de chances de terem C2.
  • HLA-C da doadora:A doadora de óvulos também poderá ser C1C1, C1C2 ou C2C2.

No caso de mulher KIR AA, o ideal é escolher uma C1C1, assim, temos a certeza que o embrião não herdará C2, principalmente se o marido for C1C2 ou C2C2. E, então, o número de embriões transferidos será de acordo com o HLA-C do parceiro: até dois, se homem C1C1; ou somente um, se C2C2 ou C1C2.

Observação: se o marido for C1C1, pode-se optar por transferir um só embrião, independente do HLA-C da doadora.

  • Banco de Sêmen: em casos de falhas repetidas de tratamentos provenientes de banco de sêmen, é recomendável que a futura mãe faça a pesquisa dos receptores KIR. Caso ela seja KIR AA, a recomendação é que o doador seja HLC-A C1C1. O problema é que os bancos de sêmen, até o momento, não incluem este exame na pesquisa dos doadores. Neste caso, pode-se optar por transferir somente um embrião.

A implantação embrionária pode falhar quando:

  • A mãe é haplotipo KIR AA
  • O embrião herda o HLA-C C2 do pai e/ou da doadora de óvulos
  • A chance de complicação é maior quanto mais HLA-C2 estiver presente no pai e na doadora de óvulos.
  • Nos casos acima, os resultados são piores quanto maior o número de embriões transferidos.

Mãe KIR AA x HLA-CC2 paterno e/ou de doadora

  • Diminuem as chances de implantação
  • Aumentam as chances de aborto (47,8%)
  • Favorece restrição de crescimento do bebê
  • Favorece pré-eclâmpsia
  • Limita o número de embriões transferidos a um por vez
  • Direciona a busca de doadora de óvulos sem C2
  • Pode direcionar a escolha da amostra nos bancos de sêmen de doadores sem C2 paterno.

IMPORTANTE:

O IPGO realiza o exame KIR-HLA-C, mas só o recomenda em casos criteriosamente avaliados que apontem falhas de implantação ou abortos após transferência de um ou mais embriões com óvulos doados e quando a rotina de exames para falha de implantação já tenha sido realizada.

 

2.  AVALIAÇÃO DA ANCESTRALIDADE DE DOADORAS DE ÓVULOS

De todos os diagnósticos conhecidos, o de aceitação mais difícil é o da ausência de óvulos capazes de serem fertilizados, isto é, o de que o ovário não possui mais óvulos capazes de gerar filhos. É um momento de decepção, pois a mulher acredita não ser mais possível ser mãe. Esse fato pode ocorrer em mulheres jovens com falência ovariana prematura, também chamada de menopausa precoce; em casos de cirurgias mutiladoras, em que são retirados os dois ovários; em idade avançada, quando os óvulos produzidos não formam embriões de boa qualidade; ou na própria menopausa na idade certa (ao redor dos 50 anos), época em que não existem mais óvulos.

A solução para todos esses casos é a DOAÇÃO DE ÓVULOS. Essas mulheres podem ser mães e gerar seu(s) filho(s) no seu próprio ventre, tendo um bebê fruto dos espermatozoides do seu marido com um óvulo de uma mulher doadora.

O primeiro impacto dessa proposta de tratamento é, quase sempre,  de indignação e acompanhada de comentários como: “Dessa maneira não me interessa”, “Então esse filho não será meu”, “Essa criança não terá as minhas características, nem o meu DNA”, entre  outros. Estas afirmações são feitas por quase todas as mulheres na fase inicial. Mesmo quando munidas de uma vasta quantidade de informações necessárias para a compreensão desse processo, deixam a clínica frustradas e acreditando que desistirão de ter filhos para sempre. Mas, após um período de reflexão e conhecimento, retornam abertas a essa opção para ter seus filhos.

A doação de óvulos é um tratamento sigiloso, do conhecimento exclusivo do médico e do casal. As doadoras devem ser anônimas, isto é, não podem ser da própria família nem conhecidas do casal. Normalmente, as mulheres não divulgam a informação de que a gravidez é proveniente de óvulos doados. Portanto, uma grande preocupação que se tem é a doadora ter o máximo de semelhança física com a  receptora.

No IPGO, a candidata  doadora, além de exames clínicos e laboratoriais rigorosos, deve preencher um questionário detalhado sobre sua vida pessoal e médica, incluindo informações sobre antecedentes e características familiares. Detalhes físicos como peso, estatura, tipo e cor dos cabelos, cor dos olhos e da pele são incluídos nesse questionário, acompanhados de uma foto de quando era criança, para que a receptora tenha uma ideia da fisionomia de quem lhe doará os óvulos. Assim, ela se sentirá mais segura, mas sem o risco de um reconhecimento futuro.

Entretanto, considerando a grande miscigenação da população brasileira, mulheres muito parecidas podem ter genes de outras etnias que podem se manifestar no filho, tendo o bebê características muito diferentes da família da receptora.

Um novo exame pode dar mais segurança na escolha da doadora: o teste de ancestralidade  global. Nele, são analisados 700 mil regiões do DNA de todos os cromossomos. O teste estima a ancestralidade global do indivíduo, fornecendo valores percentuais para a localização biogeográfica do material genético do indivíduo testado. Essa ancestralidade identificada na análise sofre influência de até 5 gerações (até o 16º trisavó/vô).

O resultado do teste irá conter as porcentagens de cada ancestralidade genética que o indivíduo possui, por exemplo: 40% europeu, 20% oriente médio, 20% africano, 20% indígena, com as subdivisões dentro de cada continente (por exemplo, o teste pode indicar que destes 40% europeu, 20% são do leste europeu e 20% são das ilhas britânicas).

Segue abaixo a lista de todas as etnias que o Teste de Ancestralidade Global analisa :

– América do Sul
– Américas do Norte e Central
– Ásia Central
– Ásia Menor
– Centro-Sul da Ásia
– Escandinávia
– Europa Ocidental e Central
– Finlândia
– Ibéria
– Ilhas Britânicas
– Judeu Asquenazi
– Judeu Sefardita
– Leste da África Central
– Leste do Oriente Médio
– Leste Europeu
– Nordeste da Ásia
– Norte da África
– Oceania
– Oeste da África
– Oeste do Oriente Médio
– Sibéria
– Sudeste da Ásia
– Sudeste Europeu
– Sul da África Central

Com esse exame, o casal receptor tem a confirmação das etnias que a doadora tem em seu DNA, aumentando a chance de uma criança com características físicas semelhantes à família da receptora.

3 . TESTE GENÉTICO

PRECONCEPCIONAL (TGP) NAS DOADORAS

Um teste genético pode ser realizado antes do tratamento de fertilização in vitro com óvulos doados para avaliar o risco de doenças genéticas na prole. Um estudo com doadoras de óvulos, no qual este teste era realizado antes do tratamento, demonstrou que, em 2% dos casos, havia o risco de transmissão de doenças genéticas, sendo necessária a escolha de outra doadora.
Receptoras de óvulos

Normalmente, casais que vão conceber com óvulos de uma doadora são muito preocupados com sua origem, uma vez que a doadora é sempre anônima. Não é fácil aceitar este tipo de tratamento e, por isso, muitos casais desejam um maior número de informações daquela que será a doadora. O teste genético preconcepção pode ser uma opção que trará mais segurança e tranquilidade para o casal.

O teste genético preconcepcional (TGP) é um teste capaz de identificar e prevenir a transmissão hereditária de doenças genéticas. Doadoras de óvulos podem, eventualmente, carregar mutações de doenças genéticas recessivas que só se manifestam quando os dois genes (recebidos do pai e da mãe) estão alterados. Quando apresentam somente um gene alterado, isso não trará problema para elas, mas, caso o pai também tenha essa mutação, a criança poderá receber os dois genes com mutação e, assim, manifestar a doença. A maior frequência dessas alterações ocorre quando se combinam cargas genéticas similares, como, por exemplo, nos casamentos consanguíneos, pois aumenta a chance dos dois parceiros terem a mesma mutação. O TCP é capaz de evitar essas doenças no futuro do bebê, antes do tratamento de fertilização, pela identificação de genes e as possíveis mutações.

O teste genético

O teste genético corresponde à análise do DNA do indivíduo, considerado um banco de dados químico que carrega instruções para as funções do corpo. É usado para identificar pessoas que tenham uma cópia de uma mutação do gene que, quando presente em duas cópias, causa uma doença genética. Portadores geralmente não têm risco de desenvolver a doença, mas podem transmitir a mutação genética para seus descendentes.

Os testes genéticos podem revelar mudanças ou alterações nos genes que podem detectar a vulnerabilidade para determinadas doenças hereditárias. Os resultados de um teste genético podem confirmar ou descartar uma condição genética suspeita ou ajudar a determinar a chance de uma pessoa desenvolver ou transmitir uma doença genética.

O teste da doadora (portadora)

O teste é usado para identificar doadoras que carreguem uma determinada cópia de uma mutação do gene que, quando estiver presente em duas cópias (óvulo da doadora e sêmen do pai), causa uma doença genética. Essas doenças genéticas são classificadas como recessivas. Isto quer dizer que, para que se desenvolva, é necessário haver alteração nos dois genes (aquele herdado do pai e da doadora). Se apenas um deles estiver mutado, não haverá doença e este indivíduo será considerado apenas portador.

O teste de portador deve ser realizado na doadora antes do processo de fertilização. Caso apresente mutação em algum gene, o marido poderá pesquisar se também possui essa mutação específica, ou uma nova doadora deverá ser escolhida.

Exemplos:

  • Afro-americanos podem ser triados para anemia falciforme (doença do sangue na qual as células sanguíneas são em forma de foice e têm dificuldade de viajar livremente através dos vasos sanguíneos, causando dor e anemia).
  • Pessoas com ascendência mediterrânea, africana e do sudeste asiático podem ser rastreados para a talassemia (grupo de doenças genéticas de sangue, todas relacionados com a hemoglobina, a parte dos glóbulos vermelhos que transporta oxigênio).
  • Judeus Ashkenazi, de ascendência europeia, são normalmente testados para garantir que não são portadores da doença de Tay-Sachs (afeta as células nervosas do cérebro e pode ser fatal).
  • Teste de fibrose cística é particularmente importante para aqueles que são caucasianos de ascendência europeia – 1 em 25 é portador da doença. Também é importante pesquisar o casal quando o homem tem azoospermia por defeito no ducto deferente.
  • Casais com história familiar de doenças hereditárias – como a distrofia muscular ou hemofilia – podem ser testados para riscos específicos.

Painel de Alelos Recessivos

A triagem de portadores de alelos recessivos permite identificar se o casal é portador de alelos alterados que causam doenças genéticas com padrão de herança recessiva.

Referências:

  • Martin J, Asan, Yi Y, Alberola T, Rodríguez-Iglesias B, Jiménez-Almazán J, et al. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2015 Nov;104(5):1286-93;
  • Franasiak JM, Olcha M, Bergh PA, Hong KH, Werner MD, Forman EJ et al. Expanded carrier screening in an infertile population: how often is clinical decision making affected?.Genet Med. 2016 Nov;18(11):1097-1101.

Informações e dúvidas: (11) 3885-4333 / 3884-3218

e-mail: mariana@ipgo.com.br

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