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“O sucesso do tratamento de fertilização assistida não se restringe ao teste de gravidez positivo. Muito mais que isso, é a garantia de que a mãe e o bebê permanecerão saudáveis desde o início dos procedimentos até o nascimento da criança. Afinal, de nada adianta alcançar rapidamente a gravidez única, gemelar ou até mesmo tripla, se o tratamento e a gravidez provocarem complicações que levem ao comprometimento da saúde do bebê e da mãe durante o tratamento a que estiver sendo submetida”
Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi

G-CSF é alternativa à vacina contra abortos de repetição proibida pela Anvisa

31 de março de 2016
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Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi
Fator estimulante de colônias de granulócitos pode substituir Vacina ILP e Imunoglobulina

Recentemente, a Anvisa proibiu o uso de vacina feita a partir do sangue paterno, e prescrita por médicos há mais de 20 anos, utilizada em casos de abortos espontâneos recorrentes por fatores imunológicos. Em sua decisão, a agência argumentou que não há evidência da eficácia e da segurança da medicação. Assim, o G-CSF Fator estimulante de colônias de granulócitos se tornou a única alternativa nos tratamentos imunológicos.
“As causas de perdas gestacionais recorrentes (ou abortos de repetição) e falhas de implantação nos tratamentos de fertilização in vitro (FIV) não são claramente explicadas e muitos destes insucessos ainda permanecem como causas indefinidas e isso se torna um processo extremamente doloroso para os casais e principalmente para as próprias mulheres. Vários estudos têm sido realizados para definir estas causas, mas ainda existem muitos casos inexplicados. Causas como anticorpos antifosfolípides, trombofilias e células Natural Killer (NK) têm sido resolvidas com medicações específicas com a heparina, corticoide, intralipidi e outros, entretanto, existem os problemas imunológicos, que têm sido responsabilizados por alguns casos de insucesso na fertilização in vitro e por abortos de repetição. Alguns autores acreditam que muitos casos de falha são, na verdade, abortos muito precoces que, após um período curto de implantação embrionária, não chegam a ser detectados nos testes de gravidez, não evoluem e são eliminados. Embora existam controvérsias a respeito desse tema, ele sempre aparece como uma possibilidade que pode justificar abortos repetidos e falhas de implantação nos tratamentos de fertilização mas alguns resultados positivos têm nos encorajado a prosseguir com esses tratamentos, indicados em situações especiais”, afirma o especialista em medicina reprodutiva Arnaldo Cambiaghi, diretor do Instituto Paulista de Ginecologia e Obstetrícia.

Controvérsias sobre o Cross-Match

É um exame que não apresenta comprovação nem evidências científicas comprovadas de sua eficácia (Medicina Baseada em Evidências). Por isso, a sua indicação deve ser restrita a alguns casos. São poucos os países no mundo que realizam essa pesquisa com tal finalidade, entretanto, pode ser uma opção. Para que se entenda esse exame é necessária a compreensão de que todo ser humano possui a capacidade de rejeitar corpos estranhos e o embrião pode ser considerado como tal, pois traz com ele o DNA paterno, que é estranho ao organismo materno. Entretanto, em condições normais, o organismo da mãe suprime o sistema imune para não haver este ataque imunológico contra o embrião, impedindo, assim, a rejeição. Esta resposta imune protetora é chamada resposta Th2. Se isto não ocorre, o sistema imune os mecanismos de agressão imunológica que seguem seu caminho natural (resposta Th1), impedindo a gravidez ou, mais tarde, provocando o aborto. O exame de cross-match detecta quando há muita semelhança imunológica entre o pai e a mãe, assim, o sistema imune materno não reconhece o embrião como corpo estranho no início, não estimulando a via Th2 de resposta imunológica, impedindo a implantação ou causando, mais tardiamente, abortos.
Para se realizar essa pesquisa retiram-se amostras de sangue do homem e da mulher e, em laboratório, realiza-se uma prova cruzada entre os dois, para identificar a presença dos anticorpos. Se não estiverem presentes, seria recomendável um tratamento que no passado, uma das alternativas eram as vacinas e a imunoglobulina. Entretanto estes tratamentos não são mais permitidos pelo último relato da Anvisa. Entretanto, outras alternativas com eficácia semelhantes podem ser recomendas e estão descritas abaixo.
O G-CSF pode ser uma alternativa para a correção desses problemas. Este medicamento é muito utilizado em oncologia, pois estimula a produção de glóbulos brancos no organismo, que podem estar diminuídos após a quimioterapia. Entretanto, tem outros efeitos no sistema imunológico que podem contribuir para a implantação e evitar abortos de repetição de causa imunológica. O G-CSF estimula a via Th2 da resposta imunológica, que, como dito anteriormente, é favorável a implantação. Além disso, inibe as células NK que, aumentadas, podem dificultar a implantação e aumentar o risco de abortos. Assim, poderia ser uma alternativa às vacinas ILP e imunoglobulinas, como foi dito, proibidas recentemente pela Anvisa.
Alguns estudos comprovam o benefício deste medicamento em diferentes situações relacionadas com a reprodução:

A) Falhas nos tratamentos de fertilização:

Em um estudo publicado na revista Human Reproduction, realizado por Würfel et al, foi utilizado o G-CSF em pacientes com falha de implantação em ciclos prévios de FIV. Elas receberam 13 mU de G-CSF a cada três dias após a transferência dos embriões, e os resultados foram uma taxa de gravidez entre 42% (em transferências de embriões de segundo dia) e 73,8% (em transferências de blastocistos). São taxas muito altas, se consideramos que a média de sucesso de fertilização in vitro gira em torno de 50%. Porém, houve também uma taxa de aborto acima do esperado (entre 37% e 38%).

B) Evitando abortos:

Um estudo foi realizado por Scarpellini e Sbracia com mulheres com problemas de abortos repetidos no qual compararam 35 mulheres tratadas com G-CSF com um grupo de 33 mulheres que receberam, no lugar do G-CSF, um placebo. No grupo que recebeu a medicação, 29 deram à luz um bebê saudável, e seis abortaram novamente (82% de bebês nascidos). Entre as que receberem o placebo, 16 deram à luz, e as outras 17 abortaram (48,5% de bebês nascidos). Foi usado Filgrastim (Neupogen) subcutâneo diário na dose de 1mcg/kg, do sexto dia depois da ovulação até nona semana de gestação. Esses dados são bastante significativos

C) Pacientes más respondedoras

Além do G-CSF, já foi observado que outras citocinas, como CSF-1 (macrophage colony-stimulation factor), também são importantes nos processos de reprodução. Em modelos animais já se demonstrou que na ausência desta citocina não ocorre implantação. Ela é semelhante ao G-CSF, mas estimula a produção de outro tipo de glóbulo branco, chamado macrófago.
Em 2009, Takasaki et al publicaram um estudo na revista especializada Fertility and Sterility no qual demonstraram que, em pacientes más respondedoras, com o uso concomitante de CSF-1 durante o estímulo ovariano, houve menos cancelamentos e menor dose de gonadotrofina necessária, com uma taxa de gravidez de 11%. Selecionaram, então, entre as más respondedoras, somente as que tinham CSF-1 sérico baixo e o associaram ao estímulo ovariano, obtendo maior número de oócitos fertilizados, menos cancelamentos em relação a ciclo prévio e taxa de gravidez de 40%, valor bem alto em se tratando de más respondedoras. A medicação utilizada foi o M-CSF (Mirimostim), 8MU em dias alternados. Essa medicação ainda não é vendida no Brasil, precisando ser importada.

D- Ação sobre o endométrio:

Muitas pacientes têm problemas na implantação nos tratamentos de fertilização decorrentes do endométrio fino (menor do que 7 mm), sem resposta ao estímulo ovariano e aos medicamentos usuais com a finalidade de torná-lo mais espesso.
Um estudo publicado na revista especializada Fertility and Sterility, por Gleitcher et al, demonstrou que a utilização do G-CSF aplicado diretamente na cavidade endometrial, antes da transferência dos embriões, pode aumentar a espessura em apenas 48 horas após o uso da medicação. Nesse estudo todas as pacientes melhoraram o endométrio e engravidaram, embora uma gravidez tenha sido ectópica (nas tubas).

Abaixo a resolução da Anvisa na íntegra:

anvisa

 

• A proibição das vacinas ILP e a Imunoglobulina

Recentemente a Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), pela Nota Técnica nº 005/2016/GSTCO/GGMED/DIARE/ANVISA Proibiu o uso

Referência – Ofício 2586/2015 CFM/DECCT
Assunto: Posicionamento da Anvisa com relação ao tratamento imunológico para aborto recorrente em Reprodução Humana Assistida

1) A perda de três ou mais gestações, até a 20ª semana de gravidez é definida usualmente como Abortamento Espontâneo Recorrente (AER) e atinge aproximadamente 5% dos casais férteis, como demonstra a literatura. Em alguns casos, não é possível estabelecer a causa e muitas hipóteses são levantadas pelos médicos2,3 . Dentre as causas possíveis, está a imunológica. Alguns trabalhos vêm tentando relacionar as causas auto e aloimunes e a ocorrência do ERA. Desta forma, diversos tratamentos imunológicos têm sido ofertados aos pacientes por médicos que defendem que transfusões sanguíneas seriadas diminuem a probabilidade de rejeição do aloenxerto fetal. Os dois principais tipos de tratamento de AER de causa aloimune que estão sendo ofertados pelos centros médicos no Brasil são a terapia intravenosa com imunoglobulina (IVIg) e a imunização com linfócitos paternos.

Em função dos diversos questionamentos feitos pelas vigilâncias locais acerca da administração de “vacina do fator imunológico” nos Bancos de Células e Tecidos Germinativos (centros de reprodução humana), a Gerência de Sangue, Tecidos, Células e Órgãos – GSTCO/GGMED/Anvisa, solicitou parecer junto ao Conselho Federal de Medicina (CFM) sobre a técnica de tratamento imunológico para aborto recorrente na Reprodução Assistida.
Através do Ofício nº 2586/2015 – CFM/DECCT, o posicionamento do CFM, por meio de sua Câmara Técnica de Ginecologia e Obstetrícia considera que as várias modalidades de tratamentos imunológicos ainda apresentam evidências insuficientes para comprovar decréscimo efetivo das perdas gestacionais recorrentes.
Desta forma, os tratamentos imunológicos para pacientes com abortos recorrentes, tais como a Imunização com Linfócitos Paternos, não podem ser oferecidos como opção terapêutica, pois sua qualidade, eficácia e segurança ainda não foram comprovadas, podendo expor a risco as pacientes submetidas aos procedimentos.
O uso dessas técnicas de imunização possui os mesmos riscos de qualquer outro tipo de transfusão sanguínea, assim como a possibilidade de transmissão de vírus como o da imunodeficiência humana (HIV), Epstein-Barr, hepatites e citomegalovívurs. Além disso, a técnica de manipulação do material, realizada em condições e ambiente inadequados pode levar à contaminação microbiológica das amostras.
Caso a equipe médica queira conduzir pesquisas na área, informamos que o centro deverá ter seus protocolos aprovados pelo sistema CEP – Comitê de Ética em Pesquisa/CONEP – Comissão Nacional de Ética em Pesquisa e oferece-los sem custo aos pacientes, conforme dispõe a Resolução do Conselho Nacional de Saúde nº 466 de 12 de Dezembro de 2012. Os protocolos de pesquisa devem ser realizados em condições adequadas de manipulação, de acordo com as Boas Práticas Laboratoriais.
A atuação da vigilância é de zelar pela segurança da população no tocante ao uso de uma prática clínica não reconhecida pelos conselhos de classe profissional, o que configura risco iminente à saúde. Desta forma, as vigilâncias sanitárias deverão adotar medidas legais em relação à referida prática.
O procedimento de “vacinas do fator imunológico” para tratamento de aborto recorrente pode ser enquadrado no inciso V, Art. 2º do Decreto 77.052/76, e sua prática constitui infração sanitária, estando sujeitas às penalidades previstas no item XXIX, do artigo 10, da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977.
É o entendimento que submeto a consideração superior.

 

ass

 

Brasília, 21 de marco de 2016

 

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Jornalista responsável: Cármen Guaresemin

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