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Novo exame de compatibilidade nos tratamentos de fertilização assistida – KIR – HLA – C

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Novo exame imunológico – KIR – HLA- C – pode melhorar as chances de sucesso nos tratamentos de Fertilização Assistida ao definir que a transferência de 1 único embrião, ao invés de 2 ou mais, aumenta a taxa de implantação, além de evitar abortos e outras complicações na gestação

Transferir 1 único embrião pode ser a melhor opção. “Menos pode ser mais”

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Arnaldo Schizzi Cambiaghi

Rogério B.F. Leão

 

A pior frustração para aqueles que se submetem a um tratamento de fertilização assistida é quando o  procedimento não dá certo. Muitos desses pacientes, casais, homens e mulheres vêm de uma longa trajetória repleta de frustrações, desde o primeiro momento que perceberam a dificuldade de engravidar: a decisão da primeira consulta com um especialista e os retornos repetidos para uma nova avaliação, a grande quantidade de exames solicitados, muitos deles doloridos, as relações sexuais obrigatórias programadas no dia da ovulação, algumas hipóteses de diagnóstico que se confirmaram e outras não, às vezes cirurgias, além das justificativas de ausência no trabalho, entre outras dificuldades superadas com muito esforço. Enfim, uma verdadeira via sacra. No início havia um otimismo, e até o medo de uma gestação múltipla como consequência dos tratamentos, mas, de repente o receio passa a ser de menor importância  e é trocado pela ousadia de acreditar que, quanto maior o número de embriões transferidos para o útero, maior será a chance de um resultado positivo.

Já não importa mais o risco: 1, 2, 3 e até mais! Isto passa não ter mais relevância. O que importa é estar grávida, seja lá de quantos bebês for. E aí pode estar o engano: acreditar que quanto maior o número de embriões transferidos, maior seria a chance de engravidar. Agora, com esse novo exame, o conceito de quanto mais embriões transferidos, maior chance de engravidar, poderá se inverter. Em algumas situações específicas, que serão explicadas aqui, quando houver mais do que um embrião dentro do útero, poderá ser iniciada uma reação imunológica de rejeição. Não se aplica a todas as mulheres, mas isso pode ser uma das causas de falha dos tratamentos, abortos e até uma gestação com desenvolvimento complicado.

Este novo exame de sangue, que tem o nome de KIR – HLA- C (KIR= Killer Immunoglobulin-like Receptors e HLA-C = Human Leucocyte Antigen  – Antígenos Leucocitários Humanos), pode ajudar a melhorar  os resultados nos tratamentos de fertilização assistida ao definir que a transferência de um único embrião para  o útero oferece melhores chances de um resultado positivo e de uma gravidez com menos riscos do que quando transferimos dois embriões. Isso se baseia no fato de que todas as mulheres têm, no seu útero, células imunológicas (chamadas NK) com receptores capazes de reconhecer o embrião quando esse chega ao útero materno. Embora muitos estudos demostrem a associação de uma atividade aumentada de células NK no endométrio que produza uma atividade citotóxica exagerada poderia estar relacionada a perdas gestacionais e com falhas de implantação, abortos e problemas tardios na gravidez (o IPGO tem seguido esta teoria),  novos estudos vem mostrando que a ação da célula NK uterina é mais complexa.

Estes receptores das células NK chamam-se KIR e se dividem em três grandes grupos genéticos (KIR AA, KIR AB e KIR BB). Eles têm função inibitória ou estimulatória sobre as células NK e importância fundamental na implantação dos embriões, na formação da placenta e, consequentemente, no próprio desenvolvimento da gestação. No passado, acreditava-se que todas as células NK (natural killer = células assassinas), tinham capacidade extremamente citotóxica, ou seja, de matar células estranhas ao organismo, como, por exemplo, as tumorais ou infectadas por vírus. Nos últimos anos, observou-se que existe outro tipo de célula NK no útero com outra função: liberar substâncias imunomoduladoras que estimulam a invasão das células trofoblásticas (do embrião) no endométrio de forma adequada, sendo importante para garantir a implantação e formação adequada da placenta.

A ausência das células NK pode causar falhas de implantação e, por uma formação deficiente da placenta, abortos, restrição de crescimento do bebê e pré-eclâmpsia. A ação dessas células, tão importantes para uma gestação normal, depende de uma perfeita interação imunológica entre uma molécula da superfície das células do embrião (chamada HLA-C) e os receptores KIR das células NK uterinas.

Todo ser humano dispõe, em suas células, de antígenos (moléculas que interagem com o sistema imune) denominados HLA, que distinguem os antígenos do próprio organismo dos estranhos. Nosso sistema imune reconhece os antígenos diferentes aos das próprias células, levando a uma reação imunológica.

Os antígenos HLA representam a “marca registrada” de cada indivíduo, a “impressão digital” única, que pode ter uma similaridade maior ou menor com duas pessoas. Assim, quanto maior a distância dessa similaridade, maior a chance de rejeição. O antígeno HLA é uma denominação genética que, nos casos de transplantes de órgãos, tem o objetivo de avaliar o doador ideal para determinado paciente. Os antígenos são divididos em tipos: classe I (A, B e C), classe II (DR, DP, DQ) e outras. Os antígenos HLA estão presentes em todas as células do corpo humano e coordenam a resposta imunológica do nosso organismo não só nos transplantes, mas também em diversas doenças e reações a medicamentos, estimulando a formação de células de defesa, os leucócitos e anticorpos. O antígeno do embrião é o HLA-C.

Como o embrião é composto de 50% de material genético paterno e 50% de material genético materno tem molécula HLA-C materna e paterna. As células NK reconhecem o HLA-C estranho ao seu organismo, ou seja, o HLA de origem paterna. Entretanto, quando a célula NK em questão reconhece este HLA diferente, ela não induz à rejeição, como nos transplantes, mas libera citocinas importantes para gestação (CITOCINAS são substâncias segregadas por células do sistema imunológico que controlam as reações imunológicas do organismo).

O HLA-C do embrião pode ser de dois tipos: C1 e C2. A molécula C1 interfere pouco na atividade da célula NK, então pouco afeta a gestação. Já a C2 tem uma ação muito maior sobre os receptores KIR, sendo, então, mais importante para a gestação. Entretanto, sua ação vai depender do tipo de receptor KIR. Este é determinado por um grupo de genes (haplotipo) que pode ser definido como grupo A, quando gera receptores somente com atividade de inibição; ou grupo B, quando gera algum receptor com atividade estimulatória. Assim, a mãe pode ser AA, AB ou BB (pois tem um haplotipo herdado do pai e um da mãe).

Novos estudos, realizados na Espanha, pela equipe liderada pela Drª Diana Alecsandru, imunologista da clínica IVI Madri, revelaram, entre outras coisas, que a união dos receptores KIR AA com antígenos HLA-C2 paterno é uma combinação de risco para o ser humano, uma vez que o HLA-C2 tem uma forte ação sobre os receptores KIR AA, que têm função inibitória sobre as células NK protetoras que se tornam inativas. Isso, portanto, dificulta a implantação e formação da placenta de forma adequada, levando às complicações já descritas.

Quando transferimos dois embriões, a situação se agrava, pois há estímulo HLA-C2 paterno de mais de um embrião, bloqueando, no caso de KIR AA, ainda mais essa ação protetora.

Para evitar essas complicações, pode-se avaliar o KIR da mulher e o HLA-C paterno, por meio de exames de sangue.

No exame do KIR, avalia-se se a mulher é KIR AA, AB ou BB. No caso do HLA, considerando que herdamos um HLA-C do pai e um da mãe, o marido poderá ser C1C1, C1C2 ou C2C2. Se for C1C1, o embrião gerado terá sempre HLA paterno C1. Se C2C2, sempre o embrião terá C2. E se o marido for C1C2, os embriões formados têm 50% de chances de terem HLA paterno C1 e 50% de chances de terem C2.

Quando a mulher é AB ou BB, não há risco. O mesmo ocorre quando o homem é C1C1. Já nos casos da mulher KIR AA e o marido C2C2 há um risco aumentado de complicações, principalmente se transferirmos dois embriões, sendo indicado transferir somente um por vez. No caso de mulher KIR AA com marido C1C2, como há uma chance de 50% de cada embrião ter C2 paterno, aconselha-se também transferir somente um embrião.

A implantação embrionária pode falhar quando:• A mãe é haplotipo KIR AA
• O embrião herda o HLA-C C2 do pai.
• A chance de complicação é maior quanto mais HLA-C2 presente no pai.
• Nos casos acima, os resultados são piores quanto maior o número de embriões transferidos.

Mãe KIR AA x HLA-C C2 paterno

• Diminuem as chances de implantação
• Aumentam as chances de aborto (47,8%)
• Favorece restrição de crescimento do bebê
• Favorece pré-eclâmpsia
• Limita o número de embriões transferidos a um por vez

 

Avaliação de risco de acordo com KIR (mulher) e HLA-C (paterno)










 

 

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Referências Bibliográficas

 

  1. 1. Alecsandru D, García-Velasco JA. Immunology and human reproduction. Curr Opin Obstet Gynecol. 2015 Jun;27(3):231-4.
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