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“O sucesso do tratamento de fertilização assistida não se restringe ao teste de gravidez positivo. Muito mais que isso, é a garantia de que a mãe e o bebê permanecerão saudáveis desde o início dos procedimentos até o nascimento da criança. Afinal, de nada adianta alcançar rapidamente a gravidez única, gemelar ou até mesmo tripla, se o tratamento e a gravidez provocarem complicações que levem ao comprometimento da saúde do bebê e da mãe durante o tratamento a que estiver sendo submetida”
Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi

MEDICAMENTOS UTILIZADOS NOS TRATAMENTOS DE INFERTILIDADE

1 de agosto de 2013
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Para muitos ginecologistas, os tratamentos de infertilidade parecem ser complicados e muito invasivos, principalmente a fertilização in vitro (FIV), que utiliza um número maior de medicamentos. Portanto, é importante que conheçam como cada um desses medicamentos funciona, lembrando que a maioria deles é injetável e tem uma maneira peculiar na sua preparação e aplicação, o que implica em um conhecimento ainda maior do médico.

A OVULAÇÃO SEM MEDICAMENTOS

O ciclo menstrual reflete a integração de um mecanismo hormonal em perfeita sintonia, que culmina com a ovulação de um único óvulo. Embora o mecanismo de ovulação ocorra no ovário, as ordens desse processo hormonal partem do hipotálamo, que trabalha em harmonia com a glândula hipófise, coordenando o funcionamento do ovário (Figura 4-1).
A chave desse processo são hormônios chamados gonadotrofinas ou gonadotropinas, que incluem FSH (hormônio folículo-estimulante), LH (hormônio luteinizante) e hCG (gonadotrofina coriônica humana). O FSH e o LH são sintetizados e secretados pela glândula hipófise anterior sob estimulação pulsátil do hormônio liberador de Gonadotrofina (GnRH) do hipotálamo, enquanto o hCG é produzido pelas células do sinciciotrofoblasto.
O FSH estimula o recrutamento e o crescimento de folículos antrais iniciais (2-5 mm de diâmetro). Somente as células da granulosa do folículo expressam receptores de FSH, enquanto os receptores de LH são expressos tanto pela granulosa como pela teca.

Recrutamento e crescimento folicular

O ovário contém milhares de folículos primordiais, que abrigam um oócito com a meiose parada em prófase I. Esses folículos são continuamente recrutados, e os que não chegam à ovulação entram em atresia, num processo contínuo que se mantém mesmo em períodos de anovulação ou na gravidez. Esse fenômeno contínuo é coordenado por mecanismos não conhecidos. O desenvolvimento folicular inicial (de primordial até antral) demora um período de tempo de vários ciclos menstruais (cerca de 150 dias) e é independente das gonadotrofinas. Folículos antrais tornam-se sensíveis ao FSH e formam um pool de folículos que podem ser estimulados a crescer.
No final do ciclo menstrual anterior, com a atresia do corpo lúteo, cai a produção de estradiol, aumentando a produção pela hipófise de FSH. Sob influência do FSH no início do ciclo menstrual, um grupo de 3-11 folículos são estimulados a crescer num processo chamado recrutamento.
O FSH estimula a proliferação e o crescimento das células da granulosa, induz nelas a atividade da enzima aromatase (responsável em converter andrógenos em estradiol), aumenta seus receptores de FSH, tornando o folículo cada vez mais sensível a este hormônio, e estimula a expressão de receptores de LH na granulosa (inicialmente ausentes).

Estereidogênese ovariana

A produção de estrogênio pelo ovário envolve o chamado sistema de duas células: granulosa e teca. Receptores de FSH só se encontram na granulosa, enquanto que receptores de LH inicialmente estão somente na teca. A produção de esteroides começa com a síntese de andrógenos (testosterona e androstenediona) a partir do colesterol por células da teca, sob ação do LH. Andrógenos são, então, transferidos às células da granulosa onde são convertidos a estrogênio pela enzima aromatase (presente somente na granulosa) sob ação do FSH. Contribuem para isso outros peptídeos, como IGF (insulin growth factor), ativina e inibina, secretados pela teca e pela granulosa.

Seleção folicular

Com o crescimento folicular e esteroidogênese, aumenta o nível de estradiol circulante e de inibina, levando a um feedback negativo no hipotálamo, com a consequente queda do FSH. Essa queda no meio da fase folicular leva à atresia dos folículos menores, incapazes de crescer sem adequado nível de FSH. Por outro lado, o maior folículo (que atingiu mais de 10 mm) continua seu crescimento, pois desenvolveu mais receptores de FSH, podendo manter seu desenvolvimento mesmo com níveis baixos deste hormônio. Nesta fase, a granulosa já adquiriu receptores de LH, que aumentam a ação do hormônio na granulosa e estimulam a esteroidogênese, tornando o folículo ainda menos dependente de FSH. Com isso, há incremento da produção de estrogênio, que inicialmente é lenta, mas na fase pré-ovulatória atinge um pico (>200 pg/ml), que é seguido do pico de LH. Sob ação do LH, a granulosa passa a produzir progesterona também.
No endométrio, o estradiol é responsável pelo crescimento por sua ação proliferativa, e a progesterona responsável pelas modificações secretoras finais, essenciais para a implantação.

Ovulação

O pico de LH leva à retomada da meiose pelo oócito e à produção de prostaglandinas essenciais para ruptura folicular, que ocorre em geral 36 horas depois.
Em humanos, somente um folículo chega à ovulação. Ocasionalmente, dois folículos atingem juntos os 10 mm e continuam a crescer até o fim, levando à possibilidade de gestação gemelar dizigótica.
Assim que o óvulo se desprende do ovário e é captado pela tuba, deve, em até 24 horas, entrar em contato com os espermatozoides para fecundação. Após esse fenômeno, inicia-se a migração pela tuba do embrião recém-formado, em direção à cavidade uterina – percurso este que deve durar cerca de quatro dias.
Depois da ovulação, o corpo lúteo é formado, mantendo a produção de estradiol e progesterona sob ação do LH. Com o avanço da fase lútea, a progesterona inibe a produção de LH, cuja queda leva à involução e atresia do corpo lúteo (geralmente 14 dias após a ovulação).
Se ocorrer a implantação, células do sinciciotrofoblasto começam a produzir hCG, que age nos receptores de LH mantendo a função lútea até a placenta estar formada.

FIGURA 4-1. CICLO MENSTRUAL

Gráficos

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Todo esse processo serve de base para os tratamentos de fertilização. Eles devem ser individualizados pela idade da paciente, os problemas médicos que envolvem cada caso e a logística (distância da residência ou trabalho da paciente ao centro de reprodução humana), além dos fatores financeiros, morais e religiosos. De um modo geral, os tratamentos são diferentes uns dos outros, mas devem ser comparados entre si quanto a taxa de sucesso de gravidez, desconforto, complicações e custo. Todos têm o objetivo de aproximar ao máximo o óvulo do espermatozoide e obter a gestação, desde os mais simples – como a indução da ovulação ou o coito programado, que sincroniza o dia do ato sexual com o dia provável da ovulação – até os mais complexos como a FIV.

OS MEDICAMENTOS ORAIS NOS TRATAMENTOS

As medicações utilizadas nos tratamentos buscam melhorar a qualidade e o número dos óvulos, embora este aumento deva ser ponderado pelo médico e proporcional aos tratamentos executados. Obter muitos óvulos e arriscar a gestação de múltiplos em nenhuma hipótese deverá ser objetivo dos tratamentos. Os medicamentos podem ser tomados por via oral ou injetável.

SERM (selective estrogen receptor modulator)

São moduladores seletivos do receptor de estrógeno, podendo ter efeito agonista ou antagonista, dependendo do órgão. O mais comum é o citrato de clomifeno (nomes comerciais: Serophene, Clomid ou Indux). É uma droga conhecida desde 1967, sendo o indutor de ovulação mais usado. Ele apresenta uma estrutura semelhante ao estrógeno, unindo-se ao seus receptores, bloqueando-os. Assim, torna o eixo hipotálamo-hipófise insensível à retroalimentação negativa do estrógeno, aumentando a produção endógena de GnRH e, consequentemente, os níveis circulantes de LH e FSH. Dessa forma, ocorre um melhor recrutamento folicular. As doses recomendadas são variáveis de acordo com o perfil da paciente e o tratamento proposto que pode ser desde a indução da ovulação para coito programado até tratamentos mais complexos como a fertilização in vitro, muito usada em casos especiais, como de mulheres com mais idade ou com ovários que respondem mal a outras drogas.
O citrato de clomifeno tem as grandes vantagens de ser via oral e de baixo custo. Entretanto, apresenta algumas desvantagens devido à sua ação antiestrogênica no útero, levando ao antagonismo do estrógeno no endométrio e no muco cervical, prejudicando-os. Por essa razão, nos tratamentos mais complexos, quando utilizamos citrato de clomifeno, os embriões são congelados pela técnica de vitrificação, que produz taxas de gravidez semelhantes aos embriões não congelados, e transferidos para o útero em um próximo ciclo. Há um estudo que sugere uma maior incidência de malformações fetais com uso desta droga, entretanto, pelo número pequeno de casos, a inconsistência com outros estudos e a dificuldade de saber o quanto esse risco se deve ao uso do medicamento ou pela própria subfertilidade, devemos ter cautela na interpretação, sendo o citrato de clomifeno considerado um medicamento seguro.
Apesar de ser uma droga mais simples e muito conhecida pelos médicos, não pode ser administrada sem controle do ultrassom, pois pode ser responsável por hiperestimulação ovariana e suas consequências. Os efeitos colaterais também não devem ser desconsiderados (gestação múltipla, mal-estar, sudorese noturna e retenção de líquido).
Outra opção é o tamoxifeno que, como o clomifeno, tem efeito antagonista no hipotálamo e hipófise. A vantagem é que nos receptores de estrógeno do útero, o tamoxifeno tem efeito agonista, não prejudicando endométrio e muco cervical, como clomifeno. É uma boa opção para pacientes com câncer de mama por sua ação antagonista nos receptores de estrógeno mamários.

Inibidores da aromatase

É um grupo de indutores da ovulação utilizado por via oral, cujos principais representantes são o letrozole (nome comercial: Femara) e o anastrozole (Arimidex). Estas drogas não estão registradas para uso em reprodução, somente em câncer de mama, mas cada vez mais vêm sendo usadas para estimulação ovariana, apesar da indicação ser off-label (fora da bula). Sua ação mimetiza a ação do citrato de clomifeno, uma vez que bloqueiam a enzima aromatase, diminuindo a produção de estrogênio, que então não faz o feedback negativo no hipotálamo e hipófise, com o consequente aumento da produção endógena de FSH/LH. Em geral, levam a uma resposta monofolicular. Têm a vantagem sobre o citrato de clomifeno de não ter os efeitos negativos sobre o muco cervical e o endométrio.

OS MEDICAMENTOS INJETÁVEIS NOS TRATAMENTOS

As medicações injetáveis incluem dois tipos principais de medicação: gonadotrofinas e análogos do GnRH Gonadotrofinas
São as mais importantes utilizadas nos tratamentos de reprodução, pois são as que levam aos melhores resultados. Esses medicamentos contêm o hormônio FSH, principal hormônio responsável pelo recrutamento e crescimento folicular. Os produtos comerciais com FSH produzidos pela indústria farmacêutica diferem entre si pelo grau de pureza. O FSH puro pode ser produzido pela técnica de DNA recombinante, como a folitropina alfa (Gonal) e a folitropina beta (Puregon), ou obtido por técnicas de purificação sofisticada da urina de mulheres menopausadas (Bravelle). Ambas são eficazes e de uso por via subcutânea. Existem ainda outros tipos que apresentam FSH associado ao LH. Estes podem também ser extraídos da urina, como a chamada menotropina ou hMG (Menopur), que apresentam ação FSH:LH na proporção de 1:1. O LH também pode ser conseguido de forma recombinante, tendo apresentação isolada (Luveris) ou associado a FSH recombinante (Pergoveris) na proporção FSH:LH de 2:1 (150 UI de FSH + 75 UI de LH).
O tempo de indução de ovulação para uma paciente varia de oito a 12 dias, o que se traduz no mesmo número de injeções, uma vez que, geralmente, as aplicações são diárias. Uma nova medicação produzida pelo laboratório MSD, com o nome comercial Elonva (Corifolitropina alfa), reduz o número de aplicações de sete para uma única, de longa duração, o que diminui muito o número de picadas e o inconveniente das injeções diárias, levando mais conforto para as pacientes. As medicações hormonais para a indução da ovulação já foram amplamente estudadas como responsáveis por aumentar a incidência de câncer, mas até hoje nada foi comprovado em relação a câncer de mama, colo, endométrio ou ovário. O FSH é a medicação de escolha para a maioria dos tratamentos de FIV.
Existe ainda a gonadotrofina coriônica (hCG), injetável por via subcutânea, que imita a ação do LH produzido pelo organismo. Assim, esta medicação finaliza a maturação ovular como o pico de LH. Geralmente é utilizada em quase todos os tratamentos de fertilização assistida, desde o coito programado até a FIV. Na primeira hipótese, define-se o melhor momento para o ato sexual ou inseminação artificial, e, na segunda, os óvulos são coletados 35 horas após a medicação ser injetada na paciente. Também pode ser extraída da urina (Choriomon ou Choragon) ou fabricada por DNA recombinante (ovidrel).

Análogos do GnRH:

São medicações que bloqueiam a secreção de GNRH e, assim, indiretamente a hipófise. Normalmente são utilizados somente nos tratamentos de maior complexidade (FIV), pois impedem que a ovulação ocorra antecipadamente e os óvulos sejam perdidos antes de serem coletados. Existem duas categorias: os GnRH agonistas (Lupron, Synarel e Gonapeptyl) e os GnRH antagonistas (Cetrotide e Orgalutan). Eles são aplicados por injeções subcutâneas ou via nasal (Synarel) e impedem o pico do hormônio LH, que causa a ovulação.
Todos são igualmente eficazes e a escolha vai depender de cada caso e do profissional que trata da paciente. Os agonistas são administrados desde antes do início da estimulação ovariana, e os antagonistas aplicados de cinco a seis dias após o início da indução da ovulação. Os agonistas podem provocar efeitos colaterais como sudorese noturna, ondas de calor, secura vaginal, dores de cabeça e eventuais reações alérgicas. Os antagonistas causam menos efeitos colaterais, necessitam de menos picadas, mas custam mais caro.

MEDICAMENTOS PARA PREPARO ENDOMETRIAL E SUPORTE DE FASE LÚTEA

Após ocorrer a fertilização, alguns tratamentos necessitam de suporte hormonal e, por isso, a progesterona deve ser administrada por via intramuscular ou vaginal, em forma de creme ou supositórios. Alguns centros de reprodução humana preferem a progesterona injetável, mas, considerando que a via intramuscular é dolorosa, somente indicamos em casos específicos. O estrogênio (oral, vaginal, intramuscular ou transdérmico) é recomendado em algumas situações para melhorar a qualidade do endométrio, mas é mais frequentemente utilizado em ciclos de doação de óvulos ou transferência de embriões congelados. Ainda neste item, merece ser comentada a utilização, em condições excepcionais, do sildenafil (Viagra) e da pentoxifilina (Trental), com o objetivo de melhorar a qualidade do endométrio – mas os benefícios são ainda questionáveis.

CONCLUSÃO

A infertilidade é um problema que atinge 15% dos casais que desejam a concepção, e existem inúmeras drogas disponíveis que proporcionam ótimos resultados. Porém, o conhecimento científico e o bom senso na utilização das medicações são essenciais para o sucesso dos tratamentos. Os efeitos colaterais devem ser bem conhecidos pelos profissionais especialistas que as utilizam. Obter os melhores resultados com menos efeitos colaterais e complicações deve ser o objetivo de todos os tratamentos desta especialidade (Quadro 4-1).

QUADRO 4-1. MEDICAMENTOS UTILIZADOS NOS TRATAMENTOS DE REPRODUÇÃO ASSISTIDA

Obs.: as abreviaturas estão explicadas ao final desta tabela

quadro 4-1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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