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Menopausa precoce ou falência ovariana prematura

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Caro leitor ou jornalista,
Aqui vocês encontrarão as últimas novidades, pesquisas e estudos na área de reprodução humana que poderão ser utilizadas para esclarecimentos pessoais ou no trabalho. Caso necessite de fotos, vídeos ou ilustrações, colocamo-nos a disposição através do Centro de Estudos do IPGO, saude@ipgo.com.br Conte conosco / Fone: 55(11) 3887-7764/3057-1796

 

A falência ovariana prematura (FOP), ou insuficiência ovariana primária (IOP), é definida como amenorreia por 4-6 meses antes dos 40 anos com duas dosagens de FSH altas e estradiol baixo (hipogonadismo hipergonadotrópico).
A incidência de FOP é cerca de 1:1.000 antes dos 30 anos, 1:250 em torno dos 35 anos e de 1:100 aos 40 anos. Representa 10-28% dos casos de amenorreia primária, 4-18% dos quadros de amenorreia secundária e 2-3% das situações de infertilidade de causa feminina.
A FOP esporádica é a forma mais comum, porém, em cerca de 5% dos casos observa-se uma história familiar positiva, o que sugere uma predisposição genética para essa patologia. Entretanto, até 80-90% dos casos são idiopáticos (não se encontra a causa).
O quadro clínico é caracterizado por amenorreia primária ou secundária. Neste caso, geralmente é precedida por um período de irregularidade menstrual e flutuações das gonadotrofinas, tendo uma apresentação muito complexa. Muitas vezes o primeiro sinal é uma resposta inadequada à estimulação ovariana ou exames que mostrem uma reserva ovariana baixa. Para essas pacientes, a chance de FOP é cerca de quatro vezes maior e, portanto, elas devem ser alertadas sobre os riscos futuros de sua vida reprodutiva.
Os sintomas costumam ser intensos, tanto vasomotores (sudorese e ondas de calor), como atrofia vaginal e cutânea, consequentes do hipoestrogenismo. Podem ainda apresentar insônia, irritabilidade, cefaleia, instabilidade emocional e depressão, levando a grande comprometimento da qualidade de vida. A longo prazo, têm risco elevado de doença cardiovascular e osteoporose.
O impacto emocional que as mulheres sofrem com o diagnóstico de FOP é imenso, com uma grande sensação de frustração e de perda da sua fertilidade e feminilidade, portanto, o ginecologista deve ter muito cuidado ao dar essa notícia e sempre oferecer apoio psicológico.
Do ponto de vista reprodutivo, alguns estudos demostraram que 16-50% das mulheres que foram diagnosticadas com FOP em amenorreia por 3-6 meses ovularam, mas somente cerca de 5-10% delas engravidaram espontaneamente ou com o tratamento. A maioria das vezes, a única opção para uma gestação é utilizando óvulos doados.

FISIOPATOLOGIA

A mulher tem o máximo número de folículos na 20ª semana de gestação (cerca de 7 milhões). A partir deste momento inicia-se o processo normal de atresia, que é independente da ovulação. Assim, a menina nasce com cerca de 2 milhões de folículos primordiais. Na adolescência, essa quantidade já se reduziu para cerca de 400 mil, aos 38 anos, 25 mil, chegando aos 50 anos com cerca de 1.000 óvulos.
Nas pacientes com FOP, esse esgotamento de óvulos ocorre precocemente. O mecanismo fisiopatológico varia de acordo com a causa, podendo ser decorrente de diminuição do número de folículos primordiais (geralmente é idiopática), aumento da apoptose (alterações ligadas ao cromossomo X) ou destruição folicular (por acúmulo de substâncias tóxicas, doenças autoimunes, infecções ou iatrogenia).
Algumas pacientes apresentam número de folículos normais, mas que não respondem à ação das gonadotrofinas. Assim, falham na indução da síntese de estrogênios, resultando em amenorreia hipergonadotrófica. Embora muitas dessas pacientes apresentem uma disfunção ovariana folicular idiopática, também denominada síndrome dos ovários resistentes, algumas causas específicas e raras devem ser consideradas, entre elas a deficiência em enzimas relacionadas com a síntese de estradiol ou alterações nos receptores ovarianos de FSH e LH.

CAUSAS

Em 80-90% das vezes não é encontrada uma causa, sendo considerada idiopática. Entretanto isso é difícil de quantificar, pois algumas alterações raras não são muitas vezes investigadas. Até 20% a 30% podem estar associadas a doenças autoimunes. Depois seguem as causas genéticas, geralmente ligadas ao cromossomo X.
Em cerca de 5% dos casos, ocorre a forma hereditária, em que a FOP pode ser prevista pelo histórico familiar. O restante ocorre de forma esporádica.

Causas Genéticas

1- Alterações cromossômicas ligadas ao cromossomo X

Síndrome de Turner: o desenvolvimento da gônada indiferenciada em ovário ocorre quando há ausência de cromossomo Y, sendo necessária a presença de somente um cromossomo X. Entretanto, é imprescindível a presença de genes do segundo X para a manutenção da função ovariana. Assim, a monossomia do cromossomo X (Síndrome de Turner) é a mais frequente causa de FOP de origem genética, com prevalência de 1:2.500 nascimentos. Geralmente é decorrente do cariótipo 45 X, no qual o cromossomo perdido em 80% dos casos é de origem paterna. Pode ser ainda causada por deleção parcial ou completa do braço longo de um dos cromossomos X. Alguns casos, pode ser devido a mosaicismo 46 XX / 45 X.
Geralmente vem acompanhado de alguns estigmas, como baixa estatura, tórax largo em barril, pescoço alado (com pregas cutâneas bilaterais), má-formação das orelhas, maior frequência de problemas renais e cardiovasculares.

Trissomia do cromossomo X: acomete 1:900 mulheres e leva a falência ovariana.
Deleções do cromossomo X: deleções comprometem mais comumente o braço curto do cromossomo X (Xp) ou a região Xq13–25 do braço longo (região de maior importância para o funcionamento ovariano normal), causando em geral amenorreia primaria.

Translocações do cromossomo X: Translocações que envolvem a região Xq13–q26 também levam à apoptose oocitária com perda da função ovariana. Porém, outro segmento fora desta região foi definido como contendo o locus para a falência ovariana: FOP1 (Falência ovariana prematura 1), que compreende Xq26.

Translocações neste locus resultam em falência ovariana entre 24 e 29 anos. Outro segmento, definido como FOP2 (Falência ovariana prematura 2), Xq13.3-Xq22, causa disfunção ovariana mais precocemente, entre 16 e 21 anos.

2- Alterações gênicas ligadas ao cromossomo X

Síndrome do X Frágil (SXF ou FRAXA): é uma desordem genética considerada a causa mais frequente de retardo mental herdado. São indivíduos desabilitados intelectualmente e com várias alterações físicas (orelhas proeminentes, cara longa pelo excesso de maxilar vertical, palato arqueado e outras). Na população, apresenta uma incidência estimada de 1/4.000 em homens e de 1/4.000 a 1/8.000 em mulheres. É causada pela inativação do gene FMR1 (fragile X mental retardation 1) no braço longo do cromossomo X (Xq27.3). A função principal deste gene é codificar a fragile X mental retardation protein (FMRP), uma proteína reguladora que se liga ao RNA mensageiro dos neurônios e células dendríticas. A não expressão da FMRP faz com que não exista uma ligação correta entre sinapses, o que dá origem a um desenvolvimento deficiente do sistema nervoso. O gene FMR1 apresenta repetições da sequência de nucleotídeos CGG (citosina-guanina-guanina) na sua região 5’ não traduzida. O número de repetições CGG é altamente variável na população normal. Quando há mais de 200 repetições, ocorre hipermetilação da região promotora do gene FMR1 e consequentemente o silenciamento de sua transcrição. Em homens, em que só há 1 cromossomo X, isso determina a síndrome. Mulheres costumam apresentar quadros mais amenos, uma vez que têm o gene no outro cromossomo.

Repetições entre 30 e 200 não causam esta doença, mas provocam repercussões de gravidade variável, dependendo da faixa que se encontram.

Pré-mutação (55-200 repetições): homens podem apresentar um quadro neurodegenerativo tardio, que se manifesta após 50 anos e se caracteriza por ataxia, tremor e déficit cognitivo (FXTAS – fragile X-associated tremor/ataxia syndrome). Em mulheres, tem prevalência de 1/300, e cursa com diminuição da fecundidade e uma insuficiência ovariana oculta (tem ciclos regulares, mas FSH aumentado, hormônio antimulleriano e inibina B diminuídos). Cerca de 20% dos casos têm insuficiência ovariana importante e geralmente a menopausa é antecipada em cinco anos. Na FOP familiar, a incidência desta pré-mutação está em torno de 13%, enquanto na FOP esporádica, em 0,8% a 7,5%.

Intermediário ou zona cinzenta (45-54 CGG repetições): são mulheres saudáveis com risco aumentado para FOP.
Recentes estudos demonstraram que mesmo repetições entre 30 e 44 aumentam o risco de FOP.
Mutação do gene FMR2: este gene está na região Xq28, e seu silenciamento também ocorre devido ao aumento das repetições CGG, levando a quadro clínico semelhante ao da mutação do FMR1. É encontrado em até 1,5% das mulheres com FOP e em somente 0,04% da população geral.

Mutação do gene da proteína morfogenética do osso (BMP15): esta proteína foi identificada em oócitos e é está envolvida com a foliculogênese e o crescimento das células da granulosa. O gene da BMP15 está localizado no Xp11.2, uma região também descrita como crítica para a manutenção da função ovariana. Mutação neste gene pode levar à ausência de resposta oocitária e consequente falência ovariana.

3- Causas ligadas aos genes autossômicos

Diferentes genes autossômicos estão ligados à FOP pelo acúmulo de substâncias tóxicas aos folículos com sua consequente depleção (Quadro 22-1).

QUADRO 22-1. PRINCIPAIS GENES AUTOSSÔMICOS LIGADOS À FALÊNCIA OVARIANA PRECOCE

Quadro 22-1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estão ainda ligadas à FOP várias mutações e polimorfismos do receptor de FSH e LH e inibina, que podem levar a quadros variáveis de resistência ovariana, e até mesmo FOP.

Há ainda outros inúmeros genes que podem estar associados, como:

QUADRO 22-2. GENES AUTOSSÔMICOS LIGADOS À FALÊNCIA OVARIANA PRECOCE

Quadro 22-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Causas autoimunes

A associação da FOP com doenças autoimunes é bem conhecida e pode atingir até 30% dos casos. As doenças autoimunes da tireoide estão presentes em até 20% dos casos de FOP, sendo que outras alterações tais como insuficiência adrenal, hipoparatireoidismo, diabetes mellitus, e hipofisite também são relatadas.
Existem algumas doenças genéticas que levam a quadros autoimunes que podem estar associados à FOP. O gene AIRE (autoimmune regulator) está localizado no cromossomo 21q22.3, e sua mutação leva a uma síndrome caracterizada por poliendocrinopatia autoimunecandidíase-distrofia ectodérmica (APECED), doença autossômica recessiva rara que se manifesta pela destruição dos tecidos endócrinos imunodependentes (principalmente hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal primária), candidíase e distrofia cutânea. Em 60% dos casos está associada à FOP.
Há ainda associação com doenças autoimunes não endócrinas, como púrpura trombocitopênica idiopática, vitiligo, alopecia, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, hepatite crônica ativa, anemia autoimune hemolítica, doença de Crohn e artrite reumatoide.
Apesar de a FOP estar relacionada com doenças autoimunes, a presença de ooforite ao exame histológico encontra-se praticamente restrita aos casos de doença de Addison (insuficiência adrenal), ocorrendo em menos de 3% na ausência desta patologia.
A ooforite autoimune é caracterizada por infiltração linfocítica e células plasmáticas ao nível das células hilares, teca interna dos folículos em crescimento e corpo lúteo. Na maioria dos casos, existe uma falta de folículos ovarianos e presença de fibrose. Cerca de 60-80% das pacientes com ooforite autoimune têm anticorpos antiadrenal (CYP21), com doença de Addison associada.

Causas iatrogênicas

Entre as causa iatrogênicas estão:

• as cirurgias pélvicas: se retira-se grande quantidade de tecido ovariano, se prejudicam sua irrigação ou se provocam infecções graves;
• quimioterapia: dependendo da droga utilizada, tempo e dose;
• radioterapia pélvica: dependendo da quantidade de radiação e local;
• embolização da artéria uterina: que pode levar à diminuição da função ovariana e FOP em até 14% dos casos.

Infecções

Infeções pélvicas que acometam os ovários também podem levar à sua falência. Tem sido sugerido que algumas infecções virais também podem levar à ooforite, com consequente FOP.

HISTÓRIA CLÍNICA

A apresentação clínica é muito variável. Em cerca de 10%, apresenta-se como amenorreia primária. Nessas, muitas têm desenvolvimento sexual incompleto e grande prevalência de alterações do cromossomo X.
Outras desenvolvem amenorreia secundária, apresentam geralmente menarca na idade habitual e ciclos inicialmente regulares. Em alguns casos, a amenorreia surge abruptamente após ciclos regulares ou, mais comumente, após interrupção do uso de contraceptivos orais ou após gravidez. Na maioria das vezes, no entanto, é precedida por ciclos irregulares por anos, variando de oligomenorreia a períodos de amenorreia e/ou sangramento uterino disfuncional, até a cessação completa das menstruações. Pode vir acompanhada de sinais de hipoestrogenismo. Inicialmente são mais frequentes os sintomas vasomotores, como fogachos e sudorese, alteração de humor e insônia, evoluindo mais tardiamente para a atrofia do trato urogenital, com maior propensão para vaginites, cistites e dispareunia.

A função ovariana pode se normalizar de forma intermitente e imprevisível no início do quadro clínico neste grupo de pacientes. Cerca de 20% das pacientes que são diagnosticadas com FOP apresentam evidência de ovulação e 5% de gravidez após o diagnóstico. Nos casos de amenorreia primária, isso não ocorre.
Alguns autores denominam como falência ovariana bioquímica quando ainda há ciclos regulares, mas com FSH já elevado. Há ainda o quadro de falência ovariana oculta, quando o FSH é normal, mas já demonstra provas de reserva ovariana diminuída. Isso leva a quadros de infertilidade e má resposta aos tratamentos de estimulação ovariana. Muitas vezes, esse é o dado mais precoce, que surge anos antes da irregularidade menstrual.

A história patológica pregressa deve excluir causas iatrogênicas: cirurgias pélvicas, quimioterapia, radioterapia pélvica, infecções ou doenças autoimunes. Deve-se pesquisar história familiar de menopausa precoce e doenças autoimunes em geral. Deve-se questionar também se há casos na família de debilidade mental ou quadros de ataxia em homens, que apontam para a possibilidade de esses pacientes serem portadores da síndrome do X frágil.

EXAME FÍSICO

Ao exame, é importante avaliar o grau de desenvolvimento puberal, principalmente se amenorreia primaria. Na amenorreia secundária, apesar de desenvolvimento puberal geralmente normal, podem já apresentar sinais de hipoestrogenismo, como atrofia genital, em casos mais avançados.
Deve-se prestar particular atenção à estatura da paciente e demais estigmas de síndrome de Turner: hipertelorismo mamário e ocular, implantação baixa de cabelos na nuca, orelhas rodadas e com implantação baixa, queixo pequeno, pregas oculares internas, palato estreito e nevos pigmentados, quarto metacarpiano curto e pescoço alado.

Exames (Quadro 22-3)

Exames Laboratoriais: devem ser inicialmente solicitadas dosagens de FSH, LH, estradiol, prolactina e hormônios tireoidianos (TSH e T4 livre). Níveis séricos de FSH maiores do que 40 UI/L, repetidos pelo menos duas a três vezes, com intervalo superior a um mês, são fundamentais para o diagnóstico, embora não reflitam a perda total da função ovariana.

Uma vez feito o diagnóstico, exames mais específicos serão solicitados, dependendo de cada caso, para tentar elucidar a etiologia: doenças genéticas ou autoimunes.

Imagem: a ultrassonografia pélvica, ou preferencialmente transvaginal, pode auxiliar no diagnóstico e avaliar a presença de folículos ovarianos. Os ovários podem apresentar-se pequenos e em fita, com diminuição
do volume uterino na amenorreia primária. Na amenorreia secundária com cariótipo normal, o ultrassom pélvico ou transvaginal demonstra, em 50% dos casos, folículos ovarianos. Entretanto, muitos destes folículos, após estímulo ovariano, podem se apresentar “vazios”, isto é, sem oócitos ou de má qualidade, não se obtendo fertilização.
Investigação etiológica: embora muitos casos de FOP sejam idiopáticos, as causas conhecidas e fatores genéticos estão aumentando rapidamente com o avanço dos estudos na área. No momento atual, as causas genéticas são muito raras e o rastreamento genético para todos os casos não está indicado, exceto em centros de pesquisa. Contudo, situações mais comuns e que podem ter outras consequências, como síndrome de Turner, carreadoras da pré-mutação do gene FMR1 (FRAXA) e autoimunidade devem ser investigadas. A realização do cariótipo tem sido sugerida em todas as mulheres com FOP, principalmente com amenorreia primária, quando se mostra alterado em aproximadamente 50% dos casos.

Quanto ao FMR1, a pré-mutação está presente em até 7,5% destas pacientes. O American College of Medical Genetics, o American College of Obstetricians and Gynecologists, a European Society for Human Genetics e a European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) recomendam a pesquisa da pré-mutação do gene FMR1 em pacientes com alteração da função ovariana, principalmente se há história familiar de FOP, X frágil, retardo mental de origem desconhecida ou ataxia cerebelar. Quanto à pesquisa de autoimunidade, deve sempre ser pedido anticorpo anti-adrenal (CYP21), presente em 60-87% dos casos de FOP autoimune e anticorpos anti-tireoidianos, pela frequente associação com Hashimoto. Outras investigações de autoimunidade devem ser feitas se tiver clínica compatível.

Biópsia de ovário: podem ser observadas alterações como infiltrado linfocítico na ooforite autoimune, folículos escassos na amenorreia secundária e praticamente ausência de folículos na amenorreia primária. Entretanto, o papel da biópsia ovariana, no diagnóstico e prognóstico da FOP, é controverso. A biópsia ovariana com ausência de folículo pode refletir apenas uma amostra inadequada de tecido, assim como a presença deles não implica numa resposta positiva ao tratamento.

Exames de seguimento

As pacientes com FOP apresentam maior risco para o desenvolvimento de osteoporose e fraturas futuras, além de um maior risco de complicações cardiovasculares, secundárias ao hipoestrogenismo. Assim, necessitam seguimento de densitometria óssea, perfil lipídico e avaliação cardiovascular, se necessária.

QUADRO 22-3. INVESTIGAÇÃO DA FALÊNCIA OVARIANA PRECOCE

Quadro 22-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TRATAMENTO E SEGUIMENTO

Apesar da heterogeneidade de causas, os princípios fundamentais do tratamento que acarretam a falência ovariana prematura são os mesmos: a terapia de reposição hormonal, obtenção de gravidez na mulher jovem e/ou preservação da fertilidade e prevenção e tratamento de doenças associadas (autoimunes) ou decorrentes do hipoestrogenismo.

1- Terapia de reposição hormonal (TRH):

O principal objetivo da reposição hormonal nas pacientes portadoras de FOP refere-se ao alívio dos sintomas provenientes da deficiência estrogênica e à manutenção da massa óssea. Existem vários esquemas diferentes de TRH, e a dose e via de administração do estrógeno variam para cada caso. A associação com progestágenos deve ser obrigatória em todas as pacientes com útero para contrapor o efeito proliferativo do estrogênio sobre o endométrio, evitando assim hiperplasia e câncer endometrial. Podem também ser utilizados anticoncepcionais orais. Se fadiga persistente, perda ou diminuição da libido, mesmo com a reposição estrogênica, pode-se considerar a reposição androgênica associada.

2- Prevenção de osteoporose e doença cardiovascular:

Para prevenção de osteoporose, a primeira medida necessária é a reposição estrogênica, que aumenta a densidade mineral óssea, independentemente da dose, via de administração ou regime terapêutico. Além da TRH, medidas de prevenção devem ser associadas e consistem em atividade física diária com peso, sol, dieta adequada em cálcio e vitamina D, assim como evitar condições que promovam a perda óssea, como o tabagismo e o abuso de bebidas alcoólicas. Em situações específicas, é necessária a reposição de cálcio e/ou vitamina D. Casos mais graves de perda de massa óssea podem requerer o uso de bifosfonatos orais.
Mulheres com FOP apresentam maior risco para mortalidade de causa cardiovascular, tendo sido demostrado que a aterosclerose se inicia precocemente nestas mulheres. Porém, essa alteração pode ser reversível com seis meses de terapia hormonal cíclica. O seguimento do ponto de vista cardiovascular é muito importante, com investigação específica se necessário.

3- Apoio psicológico:

O impacto emocional que o diagnóstico de FOP causa na mulher é muito grande. A menopausa natural por si só já causa nas mulheres sentimentos de perda da feminilidade, e muitas vivenciam certo grau de sofrimento. Na FOP, esses sentimentos de perda e frustração costumam ser maiores, o que aumenta com o fato de os sintomas serem mais evidentes. Soma-se a isso a perda da fertilidade precoce, sendo que várias ainda não têm filhos. Frente a esse cenário, muitas vezes essas mulheres requerem um acompanhamento psicológico, que sempre lhes deve ser oferecido.

4- Tratamento da infertilidade

O tratamento da infertilidade vai depender do estágio em que foi feito o diagnóstico, podendo ser dividida em:
Prevenção da FOP: pacientes que irão ser submetidas a cirurgia, quimioterapia ou radioterapia podem utilizar de técnicas de preservação da fertilidade, criopreservação de tecido ovariano, oócitos e embriões, e assim manter chance de gravidez após o tratamento que leve à FOP. Isso vale também para aquelas com diminuição da reserva ovariana precocemente, história familiar de FOP ou diagnóstico de patologias que cursam com FOP (genéticas ou autoimunes, por exemplo).
Restauração da função ovariana: 5% a 10% das pacientes ainda apresentam alguma função ovariana e podem engravidar até mesmo espontaneamente, no caso de amenorreia secundária com cariótipo normal. Se amenorreia primária, esta chance é praticamente nula.
Nos casos em que se percebe uma diminuição precoce da reserva ovariana em pacientes que desejam engravidar, pode-se tentar estimular os ovários em um ciclo de fertilização in vitro. Se os níveis de FSH já se encontram elevados, pode ser útil primeiramente suprimi-los com terapia estrogênica. Isso melhora a resposta dos ovários. Para estimulação ovariana, os protocolos mais adequados são os específicos para pacientes más respondedoras, sabendo que essas pacientes terão poucos óvulos e embriões, com baixa taxa de sucesso.
Ovodoação: se o ovário realmente já entrou em falência completa, já não responde mais a nenhum tipo de estimulação ovariana. Neste caso, a única opção terapêutica viável é o uso de óocitos doados.

5- Aconselhamento genético:

Pacientes com quadros de FOP de origem genética necessitam de aconselhamento genético a respeito dos riscos de alguma complicação para sua prole, caso consigam engravidar.

Síndrome de Turner: pacientes com Turner geralmente entram em FOP antes da puberdade. Cerca de 15-30% têm puberdade espontânea, mas somente 2–5% têm menarca. Estas últimas podem chegar a engravidar com óvulos próprios, entretanto apresentam alguns riscos.
Em relação ao feto, apresentam risco cerca de 30% de aborto, 20-25% de chance de anomalia cromossômica e até 50% de possibilidade de restrição de crescimento fetal e baixo peso ao nascer. Isso se deve a um maior número de oócitos com aneuploidia e chance elevada de anomalias uterinas. Além disso, existe um maior risco materno pela incidência aumentada de alterações tireoidianas, obesidade, diabetes e hipertensão, que acometem até 40% das pacientes. Têm também risco aumentado de complicações cardiovasculares. Menos da metade dessas mulheres têm uma gravidez normal. Frente a isso, antes de se pensar em gravidez, deve-se fazer uma avaliação da cavidade uterina e das condições clínicas. Se estiver tudo bem para manter uma gestação, a melhor opção é a utilização de óocitos doados. Caso haja condição de utilizar óocitos próprios, um diagnóstico genético pré-implantacional (PGD), que avalia o embrião antes de ser transferido para o útero, deve ser oferecido. Se a concepção for natural, a avaliação poderá ser feita no pré-natal, pela amniocentese ou biópsia do vilo corial.
Em relação à preservação da fertilidade, é muito questionado por se manifestar muito precocemente e ter baixas chances de sucesso. Deve ser avaliado cada caso.

Síndrome do X frágil: mulheres com mutação do gene FMR1 têm risco elevado para FOP, mas às vezes fazem o diagnóstico quando ainda apresentam função ovariana e podem conceber ou preservar sua fertilidade. Entretanto, elas podem passar a mutação para a criança e ter um filho com a síndrome. Mesmo as que são portadoras da pré-mutação ainda tem risco de o número de repetições se expandir e terem filhos com a mutação. Essa chance aumenta quanto maior for o número de repetições. Se a mãe tiver mais de 90 repetições, a possibilidade de expandir à mutação completa é maior que 90%, enquanto que, de 59 a 79 repetições, essa chance é de menos de 50%. Mulheres com repetições entre 45 e 70 têm somente 4% a 5% de chance de ter essa expansão para sua prole, mas podem acabar evoluindo para a mutação completa após duas a três gerações.
Assim como na síndrome de Turner, o PGD se faz necessário. Entretanto, existem algumas dificuldades para se detectar a mutação. Primeiramente, o casal deve ser “informativo”, ou seja, os alelos normais da mãe e do pai devem ter número diferente de repetições. Além disso, geralmente a reserva ovariana é diminuída, o que proporciona pequeno número de embriões para serem biopsiados, com chance menor de algum embrião normal.
A melhor solução também é a utilização de óvulos doados, com possibilidade de sucesso de até 70%. Quanto à pesquisa de autoimunidade, deve sempre ser pedido anticorpo antiadrenal (CYP21), presente em 60-87% dos casos de FOP autoimune e que pode levar à Síndrome de Adison, além de anticorpos anti-tireoidianos, pela frequente associação com Hashimoto.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Ainda não temos um tratamento que consiga recuperar a função ovariana depois que o ovário entrou em falência, entretanto, vêm avançando muito os estudos para se obter gametas a partir de células-troncos. No futuro, acredita-se que será possível, usando essas células, regenerar o ovário e até produzir oócitos, preservando e/ou recuperando a fertilidade nas pacientes com FOP.

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