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OS TRATAMENTOS DE FERTILIZAÇÃO MÁS RESPONDEDORAS

O termo “MÁ RESPONDEDORA” normalmente refere-se a mulheres cujos ovários não respondem aos medicamentos para estimulação nos tratamentos de fertilização in vitro (FIV). Geralmente estas pacientes, mesmo usando doses muito altas de medicamentos para estimulação, produzem uma quantidade reduzida de óvulos maduros durante o ciclo de FIV (até 3 óvulos maduros). Nessas mulheres, a taxa de cancelamento (quando nenhum embrião é transferido) se aproxima dos 40% a 50%, e a taxa de bebê nascido vivo pode ficar abaixo de 10% por ciclo de FIV.

Estima-se que entre 9% e 24% das pacientes em ciclos de FIV apresentam má resposta. Muitas dessas mulheres acabam não tendo nenhum embrião para transferir, o que representa grande frustração para estas pacientes, principalmente quando esta ocorrência é inesperada. Muitas vezes, só se chega ao diagnóstico de “má respondedora” após o tratamento de FIV. Assim, é preferível determinar o problema antes do início do tratamento por meio de exames de reserva ovariana, já alertando a paciente sobre este risco e tomando medidas que possam ser benéficas para melhorar a resposta.

Muitos protocolos e terapias adjuvantes já foram propostos para o tratamento de más respondedoras, com resultados controversos na literatura. Uma das grandes dificuldades de avaliação dos reais benefícios das diferentes condutas propostas é o fato de os estudos serem muito heterogêneos, dificultando meta-análises (estudo que avalia todos os estudos sobre o tema já publicados, reúne os resultados e faz uma análise conjunta dos dados agrupados). Além disso, não existia uma unanimidade na definição do termo “má respondedora”, e cada autor usava a sua própria definição.

Para uniformizar a definição de más respondedoras, em 2011, a Sociedade Europeia de Reprodução Humana (ESHRE) criou o Critério de Bolonha, no qual foi definido que mulheres “más respondedoras” são aquelas que apresentam pelo menos duas das seguintes características:

  • Idade materna avançada (≥ 40 anos) ou fatores de risco para má resposta;
  • Má resposta em ciclo de estimulação convencional prévio (≤ 3 oócitos);
  • Provas de reserva ovariana alteradas: Contagem de folículos antrais < 5-7 ou Hormônio antimulleriano < 0.5-1.1ng/mL; ou
  • Apresentar dois episódios de má resposta em ciclos com máxima estimulação (300 UI de FSH).

Existem protocolos que podem ser benéficos. Entretanto, ainda assim, com resultados limitados. Por isso, ainda hoje, os casos de má resposta representam um desafio no tratamento de reprodução assistida.

FATORES DE RISCO PARA MÁ RESPOSTA

Antes de se iniciar um ciclo de FIV, é necessária uma avaliação individualizada da paciente para escolher o melhor tratamento, assim como estimar as chances de sucesso. Avaliar previamente se a paciente tem algum risco de má resposta é muito importante não só para programarmos um tratamento mais adequado, como também para alertarmos sobre a possibilidade de o tratamento não corresponder ao esperado, evitando frustrações e surpresas futuras.

A principal razão para uma má resposta ovariana ao estímulo hormonal deve-se à presença de um reduzido número de folículos, ou seja, uma reserva ovariana diminuída, o que ocorre, na maioria dos casos, devido à idade avançada. Quanto maior a idade, menor a reserva ovariana e, assim, menor o número de folículos recrutáveis. Dessa forma, é esperado que a chance de uma má resposta aumente com a idade. Assim, pacientes com mais de 40 anos apresentam mais de 50% de chance de uma má resposta.

Soma-se a isso, o fato de este declínio da reserva ovariana com a idade estar associado à redução na qualidade oocitária, diminuindo não só o número de embriões formados, mas também a chance de implantação, e ainda aumentando a taxa de perdas precoces, tornando a taxa de nascimento, neste grupo de pacientes, muito baixa (9,2% para 41-42 anos e 2,6% para 43 anos ou mais, segundo dados oficiais dos Estados Unidos).

Além da idade, há outros fatores relacionados com uma diminuição na reserva ovariana, entre eles:

  • antecedente de quimioterapia prévia: especialmente quando incluir agentes alquilantes, pois estas medicações são lesivas aos óvulos;
  • antecedentes de cirurgias ovarianas prévias;
  • insuficiência ovariana precoce: a má resposta às gonadotrofinas pode ser a primeira manifestação de uma futura falência ovariana precoce (FOP). Entre as causas estão a idiopática (quando não se encontra uma causa, o que ocorre na maioria dos casos), autoimune e alterações genéticas, por exemplo, o mosaico de Síndrome de Turner e a pré-mutação do gene FMR1. Assim, frente a uma paciente com má resposta, vale a pena investigar as causas de FOP. Além dos casos em que a má resposta se deve a um número diminuído de folículos, vale lembrar ainda que, pacientes com reserva ovariana normal podem apresentar má resposta. Isso pode estar associado a uma exposição deficiente às gonadotrofinas, como em mulheres obesas (que muitas vezes necessitam doses de gonadotrofinas maiores que o habitual), ou menor sensibilidade dos ovários às gonadotrofinas, como em pacientes com endometriomas ou polimorfismos dos receptores de FSH/LH (pesquisa que ainda não é rotina).

OS OVÁRIOS PODEM ENVELHECER MAIS RÁPIDO?

O ovário tem um envelhecimento natural que pode ser explicado de duas maneiras: pela genética (pelo encurtamento dos telômeros) e pela diminuição do funcionamento e número das mitocôndrias. Ambas serão explicadas a seguir. Entretanto, principalmente nos tempos modernos, existem outros fatores que têm influência importante no processo de envelhecimento prematuro dos ovários. Hoje em dia, mais mulheres estão enfrentando a pressão de trabalho elevada, bem como distúrbios psicológicos. Todos os dias, sentem-se cansadas e cheias de tensões. Fumam, dormem mal, bebem mais, algumas até usam drogas ilícitas, outras fazem exercícios em exagero, estresse exagerado e possuem hábitos alimentares inadequados.

Estes problemas podem causar o envelhecimento prematuro dos ovários e pode levar a síndrome da menopausa prematura. De acordo com uma pesquisa, 27% das mulheres nos seus 30 anos, podem ter início dos sintomas da menopausa. O envelhecimento precoce do ovário pode ser uma razão para o envelhecimento físico prematuro da mulher.

Muitas acreditam que não ter menstruações pode ser melhor. Não entendem isto como um problema e, portanto não se tratam. Como resultado, elas só percebem o problema do envelhecimento prematuro quando não conseguem conceber. O homem também tem diminuição da sua fertilidade, mas de uma forma mais branda.

AS MITOCÔNDRIAS E O ENVELHECIMENTO CELULAR

 As mitocôndrias são pequenas estruturas encontradas dentro de todas as células do corpo. Elas são consideradas as usinas de produção de energia da célula (“casa de força da célula”), isso porque utilizam nutrientes e oxigênio para produzir energia química chamada ATP. Aproximadamente 90% de toda a energia do corpo é produzida pelas mitocôndrias. Em algumas células, há apenas algumas mitocôndrias, enquanto em outras, há milhares. Geralmente, as células que precisam de mais energia para a função, tais como as do cérebro, coração, músculo esquelético e óvulos, possuem um número maior de mitocôndrias.

No interior da mitocôndria, as moléculas resultantes da alimentação são utilizadas numa série complexa de reações químicas, que resultará na síntese de uma molécula capaz de armazenar energia e transportá-la para toda célula: o ATP. É no ATP que a célula encontrará 90% da energia necessária para exercer suas funções como: produção de proteínas, movimento, excreção, troca de íons, etc. Se não fossem as mitocôndrias, não haveria possibilidade de vida; elas são as estruturas energéticas centrais da célula.

As mitocôndrias durante a idade reprodutiva: os óvulos, com o passar dos anos, tendem a ter uma quantidade menor de mitocôndrias e ser menos funcionais, provocando diminuição do ATP e um provável envelhecimento dos óvulos. Uma das principais teorias para o declínio da produção de ATP mitocondrial com a idade, foi a acumulação de mutações no DNA mitocondrial (mtDNA). As mitocôndrias têm seu próprio genoma que é distinto do genoma do núcleo das células. Esta diminuição leva a um prejuízo da divisão dos cromossomos e um aumento de malformações fetais (Síndrome de Down, Edwards e outras) comuns nas mulheres com mais idade. Entretanto, em algumas situações, as mitocôndrias podem perder precocemente a sua “forca motriz” e necessitarem de uma fonte estimuladora.

A concentração de ATP que as células carregam está diretamente relacionada com o potencial de implantação dos embriões. O conteúdo de DNA mitocondrial (mtDNA) dos óvulos é crucial para o resultado da fertilização e pode explicar alguns casos de falha de fertilização. Os tratamentos com suplementos específicos (Coenzyma Q10 (COQ10), Ubiquinol, PQQ e outros), podem acelerar a atividade das mitocôndrias.

NMN (Mononucleotídeo de Nicotinamida): outra estratégia que vem sendo estudada para melhorar a função mitocondrial é o NMN, uma molécula precursora do NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo), substância essencial para a produção de energia, funcionamento das mitocôndrias e mecanismos de reparo celular. Com o envelhecimento, os níveis celulares de NAD+ diminuem, fenômeno que também parece ocorrer nos ovários e pode contribuir para a redução da qualidade dos óvulos. Estudos experimentais demonstraram que a suplementação com NMN pode aumentar os níveis de NAD+, melhorar a produção de ATP e a função mitocondrial, reduzir o estresse oxidativo e favorecer a organização adequada do fuso meiótico e dos cromossomos. Em modelos animais de envelhecimento ovariano, esses efeitos foram associados à melhora da qualidade dos óvulos, da capacidade de fertilização e do desenvolvimento embrionário. Entretanto, apesar dos resultados promissores, a maior parte das evidências sobre NMN e fertilidade ainda é proveniente de estudos pré-clínicos, sendo necessários estudos clínicos em mulheres para determinar sua real eficácia, dose ideal e segurança no contexto da reprodução assistida.

EXAMES QUE AVALIAM A RESERVA OVARIANA

Para sabermos se a paciente tem uma reserva ovariana adequada, há alguns exames que podem ser muito úteis. Entre eles:

  1. FSH sérico entre 3º e 5º dia do ciclo: valores acima de 10 UI/L representam um elevado risco de má resposta. Entretanto, este exame é pouco sensível, uma vez que muitas pacientes com FSH normal podem apresentar uma reserva ovariana diminuída.
  2. Hormônio antimulleriano (anti-mullerian hormone – AMH): é um hormônio produzido pelas células da granulosa de folículos pré-antrais e antrais iniciais (menores de 8 mm). Assim, quanto maior o número de folículos remanescentes, maior sua concentração sérica, sendo, juntamente com a contagem dos folículos antrais, o principal preditor de resposta ovariana. Esse exame tem a vantagem de poder ser dosado em qualquer fase do ciclo menstrual. Valor abaixo de 1,1ng/ mL representa fator de risco para má resposta. Por vezes um único valor do AMH isolado não expressa a velocidade de queda da reserva ovariana e para termos essa resposta ele deve ser colhido com um intervalo de três a seis meses. (Obs.: muitas vezes os valores de AMH são apresentados em pmol/L. A conversão é feita da seguinte maneira: pmol/L ÷ 7,14 = valor em ng/mL).
  3. Contagem de folículos antrais: consiste em um exame de ultrassom entre o 3º e o 5º dia do ciclo menstrual, no qual contamos todos os folículos entre 2 e 10 mm. Tem a vantagem de ser mais barato que a dosagem do AMH, com acurácia semelhante. Apresenta a desvantagem de necessitar ser feito em um período específico do ciclo e de ter muita variação inter-observador. Considera-se que uma contagem abaixo de 07 folículos antrais apresenta fator de risco para má resposta.

EXAMES BÁSICOS E AVANÇADOS QUE NÃO PODEM SER ESQUECIDOS

Todo casal que vai ser submetido a tratamento de reprodução assistida deve investigar os possíveis fatores, levando em consideração cada uma das etapas no processo de reprodução. Para cada uma delas existem exames básicos que devem ser solicitados já na primeira consulta, com o objetivo de afastar ou confirmar hipóteses diagnósticas.

Fator hormonal / ovariano:

Este fator representa cerca de 50% dos casos de infertilidade por causa feminina, por anovulação ou por um defeito da mesma (disovulia). Nas pacientes acima dos quarenta, apesar de algumas com excelente reserva ovariana, consideramos que todas apresentam algum grau de fator ovariano, pela queda natural da qualidade ovular que ocorre com a idade. na investigação, os seguintes exames devem ser pedimos:

  • Exames que avaliam a reserva ovariana.
  • Prolactina, TSH T4 livre, Anticorpos antitireoidianos (antitireoglobulina e antiperoxidase), pois alterações nesses hormônios afetam a ovulação e devem ser tratados.
  • Hormônios androgênios (testosterona total e livre, SDHEA, Androstenediona, 17(OH)progesterona), que costumam baixar com a idade, sendo uma indicação a mais de suplementação; ou podem estar aumentados em algumas patologias, como síndrome dos ovários policísticos, hiperplasia adrenal congênita, síndrome de cushing, etc.
  • Avaliação da ovulação: pela história, já podermos inferir se os ciclos são ovulatórios ou não. Mulheres com ciclos regulares têm alta chance de estar normalmente ovulando, enquanto pacientes com irregularidade geralmente são anovulatórias. Entretanto, pesquisar a ovulação é essencial na investigação. Pode ser feita por meio de métodos indiretos que, em conjunto, dão o diagnóstico da existência ou não da ovulação. Pode ser realizada através de dosagens de progesterona sérica no 21º dia do ciclo menstrual (valores acima de 2,0 ng/ml são sugestivos de ovulação) ou ultrassonografia transvaginal seriada.

Fator anatômico

Este fator representa cerca de 50% dos casos de infertilidade por causa feminina, por anovulação ou por um defeito da mesma (di­sovulia). Nas pacientes acima dos 40 anos, apesar de algumas com excelente re­serva ovariana, consideramos que todas apresentam algum grau de fator ovariano, pela queda natural da qualidade ovular que ocorre com a idade. Na investigação, os seguintes exames devem ser pedimos:

  • Ultrassonografia transvaginal
  • Histerossalpingografia: é um raio X contrastado. Constitui um importante exame para que o ginecologista avalie a integridade morfológica e funcional das tubas e da cavidade uterina, o que é essencial na avaliação da fertilidade. No caso de já haver uma indicação de FIV, esse exame pode não ser necessário.
  • Ressonância magnética com preparo intestinal: exame de imagem especialmente útil para uma avaliação detalhada da pelve feminina, permitindo identificar alterações como endometriose profunda, endometriomas, adenomiose, miomas e outras alterações anatômicas que podem interferir na fertilidade. O preparo intestinal melhora a visualização das estruturas pélvicas e, principalmente, de possíveis focos de endometriose envolvendo intestino, bexiga, ureteres e ligamentos pélvicos. É particularmente importante quando há suspeita de endometriose profunda e pode auxiliar tanto no planejamento do tratamento de fertilidade quanto de uma eventual abordagem cirúrgica.
  • HyCoSy (Hysterosalpingo-Contrast Sonography): é um exame de ultrassom com contraste utilizado para avaliar a cavidade uterina e verificar se as trompas estão abertas. É uma alternativa à histerossalpingografia, sem uso de radiação, e auxilia na investigação das causas de infertilidade.
  • Outros exames mais avançados: caso haja alguma alteração anatômica nos exames básicos, uma avaliação mais específica pode ser necessária como Histerossonografia, Videolaparoscopia e Videohisteroscopia. Este último consiste em um exame de imagem onde uma câmera é introduzida na cavidade uterina através do colo do útero podendo diagnosticar alterações que afetam a implantação como miomas, pólipos, processos inflamatórios, malformações e aderências, que são corrigidos cirurgicamente, quando necessário, pela mesma via. Costuma-se pedir de rotina em pacientes que serão submetidas a FIV

Fator endometriose/ adenomiose

Os indícios da existência dessa doença podem ser dados, além da história clínica (dismenorreia, aumento de fluxo menstrual, dor pélvica e dor durante as relações), por imagem suspeita vista pelo ultrassom com preparo intestinal e/ou ressonância magnética. Há indicação desses exames de imagem quando há suspeita clínica, embora cada vez mais se pede de rotina em casais inférteis. Também é importante avaliar a microbiota endometrial e o marcador BCL6 no endométrio.

Fator genético-cromossômico

As causas genéticas/cromossômicas podem ser consideradas uma causa de infertilidade, já que podem levar à formação de embriões aneuploides, com as consequentes falhas de implantação e a abortos muito precoces, nem sempre fáceis de serem diagnosticados. Dentre as causas cromossômicas, temos as inversões e translocações balanceadas, que aumentam o risco de embrião aneuploide. Recomendamos acrescentar de rotina a pesquisa da integridade cromossômica do casal pelo cariótipo com banda G (46XX e 46XY). Lembramos que a idade materna, por si só, já é fator de risco para aneuploidia.

Outros fatores da mulher

Normalmente incluímos a pesquisa de anticorpos anticardiolipina e anticoagulante lúpico, que fazem parte do diagnóstico da síndrome dos anticorpos antifosfolípides, patologia relacionada com perdas gestacionais e falhas de implantação. Considerando que pacientes com idade avançada têm mais risco de eventos tromboembólicos na gestação, pode-se solicitar ainda a pesquisa de outras trombofilias (doenças onde ocorre aumento da coagulação), aumentando o risco destes eventos, além de abortos. Inclui: Fator V de Leiden, mutação da Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), mutação do gene da protrombina, homocisteína, beta-2-glicoproteína, antitrombina III, proteína C, proteína S, antifosfatidilserina e polimorfismo do 4G/5G. Pode-se ainda incluir pesquisa de células Natural killers (NK) no endométrio em situações específicas.

[destaque] Outros exames: microbiota endometrial; avaliação das contrações uterinas; endometrite; fatores imunológicos, como KIR, citocinas, fatores imunológicos do endométrio e compatibilidade genética.

Fator masculino

A avaliação básica do homem consiste no espermograma. Outros exames podem ser pedidos, de acordo com o caso. Incluir obrigatoriamente a fragmentação do DNA do sêmen e, em alguns casos, é necessário avaliar a microbiota seminal.

Exames gerais

Além desses exames de investigação, todo casal que será submetido a um tratamento de reprodução assistida deve pesquisar sorologias: hepatite B, hepatite C, sífilis, HIV 1 e 2, HTLV 1 e 2. Isso é uma exigência da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária).

No caso da mulher, outras sorologias também devem ser pesquisadas: rubéola, toxoplasmose, citomegalovírus e, atualmente, sarampo. Além disso, são necessários citologia oncótica (Papanicolau) e exame de conteúdo vaginal: bacterioscopia e cultura, culturas para micoplasma/ureaplasma, Neisseria gonorrhoeae e pesquisa de clamídia por PCR.

Devem ser pedidos ainda exames clínicos gerais: hemograma, tipagem sanguínea, coagulograma, vitamina D, colesterol e frações, triglicérides, glicemia de jejum.

As mamas também devem ser avaliadas através de exame físico, ultrassonografia e mamografia.

CUIDADOS IMPORTANTES ANTES DO INÍCIO DO TRATAMENTO

Alimentação e atividade física

O estado nutricional e o estilo de vida podem causar grande influência na fertilidade, tanto feminina quanto masculina. O conjunto de hábitos e práticas diárias, como elevado consumo alcoólico, tabagismo, sedentarismo e consumo alimentar inadequado, pode afetar a saúde reprodutiva de ambos.

 Com a diminuição na taxa de fertilidade da população mundial e o aumento pela procura por tratamentos que melhorassem essa condição, o número de pesquisas na área cresceu. Diferentes estudos afirmam que o baixo peso (IMC menor que 17 kg/m2) e as condições de sobrepeso ou obesidade em mulheres (IMC maior que 25 kg/m2) estão associados a um aumento da infertilidade ou a desfechos gestacionais indesejados.

O estado nutricional e o estilo de vida masculino também exercem grande influência sobre a fertilidade. O conjunto de hábitos inadequados também pode afetar a saúde reprodutiva masculina. Acredita-se que os efeitos desses hábitos possam interferir negativamente na produção do sêmen, bem como na qualidade, quantidade e motilidade dos espermatozoides. Essas situações podem ocasionar alterações no funcionamento do sistema reprodutor e interferir negativamente na saúde reprodutiva de homens e mulheres. O casal saudável tem mais chances de engravidar. Esta é uma ótima forma de fortalecer os laços do casal em um projeto que, em última instância, é de ambos.

O padrão alimentar mediterrâneo vem sendo recomendado como um modelo de alimentação saudável. Este modelo é praticado em diferentes partes do mundo com efeitos benéficos para a saúde humana.

Vale ressaltar que a Dieta Mediterrânea não é apenas um padrão alimentar, mas também uma coleção de hábitos saudáveis tradicionalmente seguidos pelas populações dos países que se localizam ao redor do Mar Mediterrâneo, como Grécia, Espanha, Itália, Portugal, Marrocos, França e os demais ali localizados.

A Dieta Mediterrânea tradicional possui características marcantes, que a transformaram no padrão alimentar mais saudável do mundo. Entre elas estão:

  • Abundância de alimentos frescos e naturais (frutas, vegetais, pães, cereais, batatas, feijões, oleaginosas e sementes);
  • Alimentos cultivados minimamente processados, respeitando a sazonalidade e a regionalidade;
  • Frutas frescas ou doces contendo açúcares ou mel, como sobremesas típicas, consumidos apenas em quantidades moderadas;
  • Azeite de oliva, como a principal fonte de gordura;
  • Produtos lácteos (principalmente queijos e iogurte) consumidos em quantidades moderadas;
  • Consumo médio de quatro ovos por semana;
  • Elevado consume de peixes e frutos do mar;
  • Carne vermelha consumida em baixas quantidades;
  • Consumir sucos naturais de uva (orgânica).
  • Evitar alimentos inflamatórios como aqueles que contenham glúten

Praticar atividade física regularmente: a população da região mediterrânea era intensamente ativa na época em que se iniciaram as pesquisas sobre o padrão, o que demonstra que os bons hábitos não estavam exclusivamente associados ao padrão alimentar. Sendo assim, a prática regular de qualquer atividade física deve ser incentivada para todos os casais interessados em melhorar o seu estilo de vida em busca de uma gestação segura e bem-sucedida. Recomendamos, por exemplo, caminhadas de média intensidade, no mínimo, quatro vezes por semana, por 40 minutos.

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Hábitos que perturbam a fertilidade

Tabagismo (cigarro): o cigarro, é considerado o veneno reprodutivo mais potente do século 21. Vários estudos científicos comprovam seu efeito deletério sobre a saúde reprodutiva. A fumaça do cigarro contém centenas de substâncias tóxicas, incluindo a nicotina, monóxido de carbono, polônio radioativo, alcatrão, fenol, ácido fórmico, ácido acético, chumbo, cádmio, zinco, níquel, benzopireno e substâncias radioativas, as quais afetam a função reprodutiva em vários níveis. Os cigarros eletrônicos, incluindo pods e vapes, também não são considerados alternativas seguras, pois podem conter nicotina, metais, partículas ultrafinas e outras substâncias potencialmente tóxicas, capazes de aumentar o estresse oxidativo e prejudicar a qualidade dos gametas. O mesmo ocorre com o narguilé, cuja fumaça pode conter nicotina, monóxido de carbono, metais pesados e outras substâncias tóxicas. A passagem da fumaça pela água não elimina esses componentes e, devido à duração prolongada das sessões, a exposição pode ser significativa. No homem, alteram a produção dos espermatozoides e a qualidade do sêmen, além de levar ao aumento na fragmentação do DNA do espermatozoide, o que está associado à maior taxa de aborto e insucesso nos tratamentos de reprodução. Na mulher, o cigarro altera a motilidade tubária, a divisão das células do embrião, formação do blastocisto, muco cervical, receptividade endometrial (mesmo com óvulos/embriões doados) e implantação. A fertilidade é reduzida em 25% nas mulheres que fumam até 20 cigarros ao dia, e em 43% naquelas que fumam mais de 20 cigarros, ou seja, o declínio da fertilidade tem relação direta com a dose de nicotina. Durante a gestação, o fumo pode aumentar a incidência de placenta prévia, descolamento prematuro da placenta e parto prematuro. Deve-se sempre estimular as pessoas a parar de fumar, incluindo o uso de cigarros convencionais, pods, vapes e narguilé, especialmente os casais que estão tentando engravidar e principalmente homens nesta situação, que apresentam contagem de sêmen no limite inferior à normalidade. Entretanto, mesmo com contagem de sêmen normal, o fumo deve ser desencorajado.

Drogas recreativas: a cada ano, novas drogas são introduzidas no “mercado do vício”. Embora nem todas estejam comprovadamente associadas à fertilidade, os prejuízos causados são fortes indícios quando comparados a outras drogas mais antigas. Todas elas agem no sistema nervoso central estimulando, bloqueando e interferindo nos hormônios, principalmente do eixo hipotálamo-hipofisário, fundamentais para o bom funcionamento do sistema reprodutor. Por isso, podemos arriscar afirmar que perturbam a fertilidade tanto do homem quanto da mulher.

Álcool: em doses diminutas, o álcool possui discreta ou nenhuma ação sobre as funções reprodutiva e sexual. O consumo crônico e prolongado, no entanto, prejudica ambas as funções, podendo atingir mais de 80% de comprometimento nos dependentes. Uma meta-análise indicou que as mulheres que bebem três ou mais drinques por dia têm risco 60% maior de apresentar infertilidade quando comparadas àquelas que não bebem. Não houve distinção, nesses estudos, entre o tipo de bebida, podendo ser vinho, cerveja e coquetéis.

Cafeína: a queda da fertilidade feminina está associada à alta dose de cafeína (> 500 mg/dia, equivalente a 5 xícaras por dia). Durante a gravidez, consumir mais de 300 mg/dia de cafeína aumenta o risco de aborto. O consumo moderado (1 a 2 xícaras por dia) não demonstra efeitos adversos na fertilidade ou na gravidez.

Anabolizantes: o uso de anabolizantes androgênicos pode comprometer de forma importante a fertilidade feminina, principalmente por interferir no eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Essas substâncias podem reduzir a liberação de GnRH, LH e FSH, prejudicando o crescimento folicular e a ovulação. Como consequência, podem ocorrer irregularidade menstrual, amenorreia, anovulação e dificuldade para engravidar. O excesso de androgênios também pode causar acne, aumento de pelos, queda de cabelo, alteração da composição corporal e, em exposições mais intensas, sinais de virilização, alguns potencialmente irreversíveis, como engrossamento da voz e aumento do clitóris. Em muitas mulheres, a função ovariana tende a se recuperar após a suspensão, mas o tempo para normalização dos ciclos e da ovulação é variável, podendo levar meses. Uso prolongado, doses elevadas e associação de diferentes substâncias aumentam a imprevisibilidade da recuperação. Além disso, a exposição durante uma eventual gestação deve ser evitada, especialmente pelo risco de efeitos androgênicos sobre o desenvolvimento fetal. Portanto, mulheres que desejam engravidar devem interromper o uso de anabolizantes e avaliar a recuperação do ciclo menstrual, da ovulação e do eixo hormonal antes de tentar a concepção.

Suplementação pré–concepção e outros fatores que ajudam a melhorar a fertilidade

Outros fatores importantes que podem melhorar a fertilidade são a redução do estresse, ter um sono de qualidade e a adição de suplementos vitamínicos, pois podem interferir diretamente na fertilidade da mulher e do homem também. Uma avaliação de nutrientes no sangue como selênio, zinco e ferro no sangue, podem indicar a necessidade de uma suplementação complementar. Outras suplementações como ômega 3, vitamina C, magnésio, vitamina E, L- Arginina, mio inositol, DHEA, Coenzima Q10 e outras possibilidades, devem ser avaliadas individualmente.

As deficiências de vitaminas podem ser corrigidas com a dieta. Alguns grupos de pacientes, como pacientes submetidas a cirurgia de gastroplastia (redução de estômago) ou com dietas muito restritivas, estão mais sujeitas a estas deficiências, necessitando de suplementação. A suplementação do ácido fólico ou metilfolato, pelo benefício comprovado na prevenção de defeitos do tubo neural, é indicada de rotina para todas as mulheres que desejam engravidar, devendo manter pelo menos durante o primeiro trimestre.

Estresse oxidativo é quando ocorre um desequilíbrio entre a produção de radicais livres, que lesam as células, e a defesa antioxidante, que a protege. Esse desequilíbrio pode estar relacionado à menor qualidade oocitária, infertilidade feminina e envelhecimento ovariano. Em tratamentos de reprodução assistida, já foi demonstrado que o aumento desse radical no líquido folicular leva a menor qualidade do óvulo, menor taxa de fertilização, menor qualidade embrionária, menor taxa de implantação e maior taxa de aborto. Substâncias antioxidantes são capazes de impedir a formação desses radicais livres, podendo ser benéficos para a fertilidade.

As principais suplementações:

Suplementos estimulantes das mitocôndrias (Coenzima Q10, Ubiquinol, PQQ e outros)

A Coenzima Q10 (CoQ10) tem ação antioxidante, além de melhorar a atividade da mitocôndria (organela responsável pela produção de energia celular). Como dito anteriormente, a função mitocondrial é importante para gerar energia para a célula. Nos óvulos, as mitocôndrias diminuem ao longo dos anos, deixando a célula com menos energia e, portanto, mais sujeitos a erros na sua divisão, o que leva a óvulos com alterações cromossômicas. Pesquisas em animais demonstram que ratas velhas tratadas com coenzima Q10 produzem óvulos de qualidade semelhante às jovens. Publicações da revista da Sociedade Americana de Reprodução Humana (ASRM-American Society of Reproductive Medicine), demonstraram que suplementos dietéticos, ricos em Coenzima Q10, podem melhorar o funcionamento das mitocôndrias, a produção de energia, a maturação dos óvulos e a formação de embriões melhores e com maior chance de implantação. No homem já foram demonstrados efeitos positivos na qualidade do sêmen.

A dose recomendada não tem consenso. No IPGO, utilizamos 300 mg/dia, por pelo menos um mês prévio ao ciclo de FIV, mas têm sido sugeridas doses maiores, de até 600 mg/dia. Recomendamos para todas as pacientes com risco de má resposta, visto ter evidência científica de benefício. Outra opção é o uso de ubiquinol, a forma ativa da coenzima Q10. Há ainda outra opção de antioxidante com melhora da função mitocondrial: PQQ (pirroloquinolina quinona), mas que ainda não tem estudos confirmando seu benefício em reprodução.

Fontes alimentares: A Coenzima Q10 encontra-se em grandes concentrações principalmente em produtos de origem animal como: carnes, aves e pescados, como sardinha, cavalinha e arenque. Óleos vegetais, como óleo de soja, canola, girassol, e oleaginosas são boas fontes de CoQ10 também.

Ácido fólico – folato (Vitamina B9 – Metilfolato)

A vitamina B9 (ou folato) é imprescindível para os processos de divisão celular, participando da síntese do DNA e formação das hemácias. A deficiência do folato leva ao aumento da homocisteína (associada a risco aumentado de doença cardíaca, trombose, AVC e perdas gestacionais). Suas necessidades são aumentadas na gestação, e sua falta leva a defeitos congênitos do tubo neural como anencefalia, encefalocele, mielomeningocele e espinha bífida. Sua suplementação é uma indicação de rotina para toda mulher que deseja engravidar (pelo menos 1 mês antes) e durante o primeiro trimestre da gestação. Alguns estudos têm levantado a hipótese de que seu excesso pode levar a prejuízos para a mãe e bebê, mas ainda são estudos controversos.

Quando ingerimos o ácido fólico, este deve ser convertido em metilfolato para agir no organismo. Entretanto, algumas mulheres têm menor atividade da enzima MTHFR (metilenotetrahidrofolatoredutase), que metaboliza o ácido fólico, podendo ter produção insuficiente de metilfolato. É o caso das mulheres com mutação da MTHFR, condição presente em até 60% da população. Nesses casos, é preferível a suplementação com METILFOLATO. Atualmente, cada vez mais, tem se optado por substituir de rotina a suplementação de ácido fólico por metilfolato (0,4 mg por dia).

Antioxidantes (Vitamina C, Vitamina E)

Estresse oxidativo é um estado caracterizado pelo desbalanço ente moléculas pró-oxidantes e as defesas antioxidantes, estando relacionado a várias patologias ginecológicas, incluindo endometriose, infertilidade, alterações ovulares e complicações obstétricas, como aborto e pré-eclâmpsia. Substâncias antioxidantes podem melhorar esse balanço. A vitamina C e E são vitaminas que têm ação antioxidantes.

Além disso, a deficiência de vitamina C e E, podem estar relacionadas a descolamento prematuro de placenta, embora seja rara, pois muitos alimentos as contêm. A deficiência de selênio pode levar a síndrome de Keshan, uma cardiomiopatia rara. Em pacientes inférteis, o IPGO recomenda de rotina suplementação de vitamina C (500 mg/d) e vitamina E (400 UI/dia) para o casal.

Vitamina D – 25OH vitamina D

Algumas publicações têm demonstrado que quando a vitamina D estiver abaixo dos níveis normais, existe influência negativa na capacidade reprodutiva das mulheres. A dosagem é feita no sangue. Níveis de 250H-vitamina D inferiores a 30 ng/ml devem ser tratados por medicamentos via oral. A importância da vitamina D é conhecida principalmente no metabolismo ósseo e em outras reações metabólicas, mas, ultimamente, tem sido envolvida em outros processos biológicos do organismo, inclusive no crescimento, desenvolvimento e envelhecimento celular, autoimunidade, resistência à insulina, doenças cardiovasculares, na fertilidade e até na ajuda ao combate aos efeitos do envelhecimento. Publicações científicas analisaram grandes populações e observaram que 67% da população geral apresentam taxas inferiores as ideias de Vitamina D e necessitam de tratamento, independente de desejarem ou não a gestação. O tratamento deve iniciar com uma dose de ataque por 4 semanas e depois continuar com uma dose menor para a manutenção.

O IPGO recomenda de rotina a dosagem de vitamina D em pacientes inférteis e sua suplementação se valores abaixo de 30 ng/mL. A dose de ataque recomendada é 7000 UI por dia ou 50000 por semana. A dose de manutenção é pelo menos 2000 UI/dia. Atualmente existe também a opção de vitamina D injetável.

Selênio

Um oligoelemento que também participa de reações antioxidantes. Tem ainda uma ação sinérgica com vitamina E, um potencializador da ação do outro. Frente a tudo isso, considera-se que a suplementação destes antioxidantes poderia melhorar a qualidade ovular e os resultados reprodutivos, embora os estudos ainda não são claros sobre o real benefício. Durante a gestação, suplementação é necessária somente em casos de deficiência.

Ferro sérico –Ferritina

A deficiência de ferro durante a gestação é causada principalmente pela dieta pobre neste elemento, levando à anemia e ao aumento do risco de mortalidade materna. Além disso, afeta o sistema imune, sendo muito importante para prevenção de infecção materna. A suplementação de ferro na gestação evita anemia, diminuindo riscos maternos em caso de sangramento aumentado no puerpério, e melhora as reservas de ferro do recém-nascido. Em alguns países (como os Estados Unidos), a suplementação de ferro durante a gestação é recomendada para todas as gestantes a partir do 2º trimestre de gestação, em outros, só se recomenda em vigência da deficiência dos seus estoques (Inglaterra e Canadá).

Magnésio

é um mineral necessário para regular síntese de DNA e proteínas diversas, tendo papel especial na manutenção da função de nervos e músculos. Sua deficiência pode estar relacionada a pré-eclâmpsia e sua suplementação pode reduzir o risco de seu aparecimento, além de melhorar o crescimento fetal.

Zinco

é um mineral que participa como cofator de diversas reações no organismo. As baixas concentrações de zinco no sangue ocorrem devido à baixa ingesta deste mineral ou por altos concentrações de cobre e ferro na dieta, pois estes que competem com o zinco pelos locais de absorção. Na gestação, a deficiência de zinco pode estar relacionada a malformações, abortos, restrição de crescimento fetal, parto prematuro e pré-eclâmpsia, além de afetar o sistema imune. Sua suplementação, em casos de deficiência, pode melhorar peso fetal e reduzir prematuridade.

Vitamina B6 (piridoxina) e Vitamina B12 (cianocobalamina)

A deficiência de ambas está associada ao aumento na homocisteína, principalmente em pacientes com mutação do MTHFR. Homocisteína em excesso eleva risco de eventos tromboembólicos e perdas gestacionais, e a suplementação destas vitaminas está associada a diminuição de seus níveis. Suplementação de B6 também melhora náuseas na gestação, segundo alguns estudos.

A vitamina B12 atua também na produção de mielina, medula óssea e sistema nervoso. Sua deficiência está ainda associada à anemia megaloblástica e, na gestação, aumenta o risco de morte fetal, diabetes gestacional e pré-eclâmpsia.

O NMN (nicotinamida mononucleotídeo):

O NMN é precursor do NAD, molécula essencial para a produção de energia celular, função mitocondrial e reparo do DNA. Na reprodução assistida, vem sendo estudado como adjuvante principalmente em mulheres com baixa reserva ovariana e idade reprodutiva avançada. No estudo apresentado, seu uso esteve associado a melhor resposta à estimulação ovariana, menor necessidade de gonadotrofinas, níveis mais altos de estradiol, maior taxa de gravidez e menor tempo até a concepção. Esses benefícios podem estar ligados à melhora da função mitocondrial dos oócitos, redução do estresse oxidativo e melhor maturação oocitária. Os resultados têm sido animadores, mas ainda precisam ser confirmados em estudos maiores e randomizados.

Outros antioxidantes

Há ainda outros suplementos com ação antioxidante como N-acetil-cisteína, Beta caroteno, Picnogenol e Resveratrol. Este último com ação na melhora da função mitocondrial. Entretanto, não há estudos concretos que confirmem seu benéfico na prática. Abaixo, os principais alimentos que contém cada nutriente:

TRATAMENTOS PARA CASAIS COM BAIXA RESERVA OVARIANA

Em um ciclo de fertilização in vitro (FIV), normalmente utiliza-se uma estimulação ovariana para se obter um desenvolvimento folicular múltiplo e, assim, conseguir uma quantidade mínima de óvulos. Entretanto, pacientes mais velhas costumas ter uma baixa reserva ovariana e podem responder mal à estimulação ovariana.

Muitos protocolos e terapias adjuvantes já foram propostos para o tratamento de más respondedoras, com resultados controversos na literatura. Uma das grandes dificuldades de avaliação dos reais benefícios das diferentes condutas propostas é o fato de os estudos serem muito heterogêneos, dificultando meta-análises.

Quando estes critérios são encontrados, existem protocolos específicos e terapias adjuvantes que podem ser benéficas, ainda assim, com resultados limitados. Por isso, ainda hoje, os casos de má resposta representam um desafio no tratamento de reprodução assistida.

Estima-se que entre 9% e 24% das pacientes em ciclos de FIV apresentam má resposta. Muitas dessas mulheres acabam não tendo nenhum embrião para transferir, o que representa grande frustração para as pacientes, principalmente quando isso é inesperado, só se chegando ao diagnóstico de “má respondedora” após o tratamento de FIV. Assim, é preferível determinar o problema antes do início do tratamento por meio de exames de reserva ovariana, já alertando a paciente sobre este risco e tomando medidas que possam ser benéficas para melhorar a resposta. Antes de se iniciar um ciclo de FIV, é necessária uma avaliação individualizada da paciente para escolher o melhor tratamento, assim como estimar as chances de sucesso. Avaliar previamente se a paciente tem algum risco de má resposta é muito importante não só para programarmos um tratamento mais adequado, como também para alertarmos sobre a possibilidade de o tratamento não corresponder ao esperado, evitando frustrações e surpresas futuras.

A principal razão para uma má resposta ovariana ao estímulo hormonal deve-se à presença de um reduzido número de folículos, ou seja, uma reserva ovariana diminuída, o que ocorre, na maioria dos casos, devido à idade avançada. Quanto maior a idade, menor a reserva ovariana e, assim, menor o número de folículos recrutáveis. Além dos casos em que a má resposta se deve a um número diminuído de folículos, vale lembrar ainda que pacientes com reserva ovariana normal podem apresentar má resposta. Isso pode estar associado a uma exposição deficiente às gonadotrofinas, como em mulheres obesas (que muitas vezes necessitam doses de gonadotrofinas maiores que o habitual), ou menor sensibilidade dos ovários às gonadotrofinas, como em pacientes com endometriomas ou polimorfismos dos receptores de FSH/LH (pesquisa que ainda não é rotina).

Quando uma paciente tem um antecedente de má resposta ou algum fator de risco para isso e deseja um ciclo de FIV, é importante avaliar com cuidado o melhor protocolo de indução na tentativa de se obter os melhores resultados.

Assim, o envelhecimento ovariano exige, além da suplementação dietética e alimentação adequada, tratamentos objetivos e que tenham taxas de sucesso elevadas, uma vez que o tempo perdido pode significar chances cada vez menores do sucesso de gravidez. Se o tratamento de fertilização in vitro convencional não for suficiente, alternativas poderão ajudar a melhorar os resultados.

Individualizar a estimulação ovariana é fundamental!

Para se definir o melhor protocolo para a estimulação ovariana é importante compreender o significado de “Individualizar”. Individualizar significa ajustar algo para que melhor se adeque aos requisitos de alguém; personalizar. Assim, o protocolo de estimulação ovariana deve ser individualizado para cada paciente de acordo com o seu histórico e a situação em que ela se encontra. Para que qualquer organismo atinja um estado ótimo de maturação (amadurecimento), deve primeiro passar por pleno crescimento e desenvolvimento. Uma boa analogia é o fruto colhido de uma árvore antes de ter se desenvolvido totalmente. Ele ainda pode amadurecer na prateleira e pode até parecer tão atraente como aquele que teve um desenvolvimento adequado. Entretanto, não terá a mesma qualidade. Os mesmos princípios se aplicam para o desenvolvimento e maturação dos óvulos da mulher. Um desenvolvimento adequado, bem como o sincronismo preciso no início de maturação dos óvulos com os hormônios adequados são essenciais para se conseguir um óvulo ideal, uma boa fertilização, um ótimo embrião e, finalmente, a gravidez. Na verdade, nos casos em que a maturação dos óvulos não é devidamente sincronizada, há um aumento do risco de aneuploidia (anormalidades cromossômicas estruturais e numéricas), levando ao comprometimento do desempenho reprodutivo.

O potencial dos óvulos de uma mulher sofrerem maturação ordenada, fertilização bem sucedida e posterior progressão para “embriões de boa qualidade”, capazes de produzir um bebê saudável, é, em grande parte, determinado geneticamente. No entanto, a expressão do potencial reprodutivo é influenciada por numerosas variáveis extrínsecas no ovário e endométrio durante a fase pré-ovulatória do ciclo, principalmente nos casos de mulheres baixas respondedoras e as mais maduras (mais velhas), cujos ovários acompanham o envelhecimento, independentemente da aparência jovial de cada uma. Nesses casos, os protocolos de estimulação precisam ser personalizados para atender às necessidades individuais. A utilização de protocolos especiais como Duostim, utilização do hormônio de crescimento (GH), G-CSF ou outras estratégias para baixas respondedoras, deve ser avaliado individualmente. Tudo o que podemos fazer é evitar comprometer o ambiente de ovário durante a estimulação ovariana e, assim, evitar mais prejuízo à qualidade do óvulo.

 Nesses casos, os protocolos de estimulação precisam ser personalizados para atender às necessidades individuais. Tudo o que podemos fazer é evitar comprometer o ambiente de ovário durante a estimulação ovariana e, assim, evitar mais prejuízo a qualidade do óvulo.

Qualidade dos embriões: O IPGO individualiza e otimiza o protocolo de estimulação nas pacientes que serão submetidas à FIV porque entende que o ambiente hormonal em que o óvulo se desenvolve é fundamental para a qualidade dos mesmos e consequentemente a formação de um embrião saudável, principalmente em mulheres maduras (mais velhas) e más-respondedoras.

Preparando-se para adequar o melhor protocolo estimulação do ovário

Antes de definir o melhor protocolo para estimulação ovariana, é essencial conhecer bem a paciente. Pacientes más respondedoras são um grupo muito heterogêneo e, portanto, não podemos tratar todo este grupo da mesma forma. Por exemplo, uma paciente jovem que fez cirurgia que tirou grande parte de seu tecido ovariano, pode ter uma má resposta com a estimulação ovariana, assim como uma mulher de 43 anos. Entretanto, a chance de sucesso é muito diferente, assim como a forma como devem ser abordadas. Idade, histórico de tratamentos anteriores e conhecer a reserva ovariana (ou seja, o número de óvulos que continuam disponíveis em seus ovários) são fatores importantes para definir o melhor tratamento. Uma boa opção é separar as pacientes más respondedoras pela classificação de POSEIDON.

POSEIDON

(Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number)

O que significa POSEIDON?

É importante que você saiba que especialistas da área de medicina reprodutiva de sete países criaram um grupo focado no diagnóstico e no tratamento de pacientes com mau prognóstico para a quantidade de óvulos produzidos. Este grupo recebeu o nome de POSEIDON (PatientOriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number ou, em português, Estratégias de acordo com cada paciente, determinando número individualizado de oócitos).

O porquê do POSEIDON

más respondedoras, com resultados muito controversos na literatura. Uma das grandes dificuldades de avaliação dos reais benefícios das diferentes condutas propostas é o fato dos estudos serem com poucos casos, metodologias falhas e muito heterogêneas, sendo difícil agrupá-los para uma análise conjunta. Além disso, o conceito do que seria considerada uma má resposta também variava muito entre os autores.

O consenso de Bologna pela European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), apesar de uniformizar a nomenclatura, este conceito ainda é falho, pois define como má respondedora um grupo muito heterogêneo. Nos últimos anos cada vez mais tem se solidificado o conceito de que o tratamento de reprodução assistida deve ser individualizado e customizado, ou seja, planejado de acordo com histórico, avaliação médica e desejo de cada casal. Assim, não podemos tratar este grupo heterogêneo de pacientes da mesma forma. Por exemplo, uma paciente jovem que fez cirurgia e teve grande parte de seu tecido ovariano retirada pode ter uma má resposta com a estimulação ovariana, assim como uma mulher de 43 anos. Entretanto, a chance de sucesso é muito diferente, assim como a forma como devem ser abordadas.

Segundo este grupo, para avaliarmos as pacientes de mau prognóstico na FIV, temos que considerar alguns aspectos:

  1. Reserva ovariana: realizar exames que avaliem a quantidade de oócitos ainda presente nos ovários. Quanto maior a reserva ovariana, maior o número de oócitos coletados. Para isso, os principais exames são contagem de folículos antrais e hormônio antimulleriano;
  2. Idade da paciente: a taxa de aneuploidia (alteração cromossômica) em pacientes com idade avançada é dramaticamente maior que pacientes jovens, assim, pacientes com mesma reserva ovariana têm prognóstico de sucesso muito diferente de acordo com a idade;
  3. Sensibilidade ovariana às gonadotrofinas: algumas vezes, pacientes com uma reserva ovariana normal, não respondem de forma satisfatória mesmo com doses altas de medicação. Isso pode estar relacionado a uma sensibilidade diminuída dos ovários. Uma causa são alterações genéticas como polimorfismos dos receptores de FSH e LH. Essas alterações fazem com que os receptores das células, nos quais os hormônios agem, não respondam adequadamente ao estímulo.
  4. Resposta ovariana à estimulação ovariana: nas pacientes que já foram submetidas a uma estimulação ovariana, um antecedente de má resposta deve ser levado em conta para determinar o prognóstico. Mesmo respostas intermediárias (4 a 9 óvulos), demonstram redução nas chances de sucesso se comparadas a quem teve 10 ou mais óvulos. Uma má resposta pode ser devido à baixa reserva, sensibilidade diminuída dos ovários ou uma estimulação inadequada (dose, tipo de gonadotrofina, peso etc.).

Grupos POSEIDON

 Primeiro ponto para incluir as pacientes no grupo de risco POSEIDON, é a baixa reserva ovariana. (menos de 5 folículos antrais e/ou hormônio antimulleriano < 1,2 ng/dl). Estas foram ainda divididas, de acordo com a idade, formando os grupos POSEIDON 3 (jovens, < 35 anos) e POSEIDON 4 (pacientes com 35 anos ou mais). Pacientes com reserva ovariana normal também foram incluídas no grupo de risco POSEIDON quando, apesar de reserva ovariana normal, tiveram um antecedente de má resposta em um ciclo anterior. Estas pacientes também foram divididas de acordo com a idade em POSEIDON 1 (jovens, < 35 anos) e POSEIDON 2 (pacientes com 35 anos ou mais).

Os grupos 1 e 2 distinguem-se do 3 e 4 pelo fato dos primeiros terem boa reserva ovariana e os últimos, terem baixa reserva. Naquelas que têm baixa reserva, sabemos que o resultado é mais limitado, no sentido de número de óvulos obtidos, uma vez que mesmo com o protocolo de estimulação ideal, há poucos óvulos possíveis de serem recrutados. Já os grupos 1 e 2, têm reserva normal. Entretanto, em um ciclo anterior não tiveram resposta satisfatória. Isso pode ser devido à variação de cada ciclo, estimulação inadequada ou ovários mais resistentes.

Entre as de baixa reserva, a divisão por idade se justifica, pois quanto mais avançada, maior a piora no prognóstico. Uma baixa reserva em uma paciente jovem é muito mais favorável do que em uma paciente mais velha, pois, com a idade, juntamente estará associada uma queda importante na qualidade oocitária.

ESCOLHENDO O MELHOR TRATAMENTO PARA MÁS RESPONDEDORAS

Normalmente, a escolha inicial para estas pacientes, é o protocolo curto com uso de antagonista do GnRH e dose máxima de gonadotrofina – 300 UI/dia. Doses maiores que isso não apresentam benefício. Essa preferência se dá ao protocolo curto com antagonista em relação ao protocolo longo com agonista, por se considerar que neste último ocorra um bloqueio maior dos ovários, que poderia prejudicar a resposta ovariana. Entretanto, os estudos não confirmam essa suspeita em termos de chance de sucesso, a não ser o fato de que em geral são necessários mais dias de estimulação e maior dose total de medicação.

A classificação POSEIDON também ajuda na escolha do melhor protocolo específico para cada grupo em termos de medicações utilizadas e doses, além de determinar o número de óvulos necessários para que se tenha uma chance boa de se obter pelo menos um embrião euploide que implante.

Os grupos 1 e 2 têm reserva normal, mas não tiveram boa resposta em ciclo anterior. Assim, a primeira medida é avaliar a dose utilizada. Aumentar a dose do FSH pode ser benéfica, mas se já fez dose máxima, não adianta dar mais que 300 UI. Utilizar FSH recombinante ao invés de urinário também é uma opção, uma vez que tem maior potência. Apesar de resultados semelhantes em termos de gravidez, estudos mostram um maior número de óvulos com uso de FSH recombinante em comparação com FSH urinário. Uma estratégia também é avaliar o polimorfismo do receptor de FSH. De acordo com esse exame, definimos se os ovários são mais sensíveis ao FSH recombinante ou urinário. Lembramos ainda que, se já houve uma má resposta com um tratamento, temos a tendência a tentar trocar o protocolo e a gonadotrofina numa próxima tentativa.

Além disso, em pacientes más respondedoras, associar LH pode ser uma boa opção, pois pode haver uma menor sensibilidade dos receptores e as doses baixas circulantes de LH após o bloqueio da hipófise não serem suficientes. A associação de LH pode ser especialmente benéfica no grupo 2, uma vez que há estudos que demonstram que LH em pacientes com maior idade têm melhores resultados. A suplementação LH pode ser iniciada desde início ou quando se introduz o bloqueio. Pode variar ainda de 75 UI a 150 UI, quando se utiliza a forma recombinante (Pergoveris® – proporção FSH/LH 2:1). Quando se utiliza a forma urinária, (Menopur® – que apresenta ação FSH/LH 1:1), pode-se usar de 75 a 300 UI.

Já os grupos 3 e 4, que apresentam baixa reserva, além das medidas anteriores, pode-se tentar o uso de protocolos alternativos e medicações adjuvantes. Entre as medicações adjuvantes, testosterona prévia ao ciclo e uso de GH têm estudos que mostram benefício. Além disso, principalmente no grupo 4, considerando que além de poucos óvulos, em geral, há baixa qualidade, além de maior chance de os embriões formados serem aneuploides, aconselha-se a fazer várias coletas ou DUOSTIM para aumentar a chance de sucesso. Em casos de reserva muito diminuída, com resposta muito baixa mesmo com dose máxima, a Mini-FIV também é uma boa opção para uma vez que tem resultados semelhantes à estimulação normal, com custos muito menores.

SUPLEMENTAÇÃO ESPECIAL QUE PODE MELHORAR OS RESULTADOS DOS TRATAMENTOS

Diferentes medidas adjuvantes já foram propostas com o intuito de melhorar os resultados em pacientes mais velhas e com baixa resposta. Entre as medidas sugeridas estão: piridostigmina (Mestinon®) e L-arginina que não apresentam um estudo (meta-análise) comprovando suas eficácias. Por outro lado, outros estudos mostram real benefício com o uso do GH (hormônio de crescimento) e da testosterona transdérmica, os quais são opções neste grupo de pacientes. Soma-se ainda a utilização de G-CSF (fator de crescimento de colônia de granulócito), que apresenta poucos estudos, mas que parece melhorar os resultados, DHEA, melatonina, e inositol.

Uso de testosterona antes do estímulo ovariano

O folículo é formado por dois tipos de células: teca e granulosa. No início do ciclo, somente a teca produz andrógenos (hormônios masculinos), que são convertidos pela granulosa em estrógeno, hormônio sexual feminino essencial para o desenvolvimento do endométrio. Estudos em animais sugerem que andrógenos tem ainda outras funções, desempenhando um papel importante no desenvolvimento folicular nos estágios iniciais, estimulando crescimento dos folículos e diminuindo a apoptose (morte celular). Além disso, aumento na concentração intraovariana de andrógenos parece aumentar a expressão de receptores de FSH nas células da granulosa (células do folículo), aumentando a sensibilidade dos ovários ao FSH, além de aumentar a expressão da enzima aromatase, responsável pela produção de estradiol.

Assim, alguns estudos já demonstraram melhora da resposta ovariana com uso de testosterona transdérmica em paciente más respondedoras. Foram publicados vários trabalhos ao longo dos anos avaliando seu uso mas os resultados são controversos, havendo ainda dúvida do real benefício. Apesar de passível de questionamentos, uma recente meta-análise (estudo que avalia todas as publicações de um tema e os une em um trabalho único) concluiu que o uso de testosterona transdérmica antes da estimulação ovariana em más respondedoras pode melhorar número de óvulos maduros, número de embriões, taxa de gravidez clínica e taxa de nascidos-vivos. Além disso, diminui a dose de gonadotrofina necessária e o número de dias de estímulo.

Estudos ainda demonstram que mulheres mais velhas, têm queda na produção de andrógenos o que sugere que esse grupo de pacientes mais se beneficiariam com uso da testosterona.

DHEA (Dehidroepiandrosterona):

O DHEA (Dihidroepiandrosterona) é um hormônio normal no organismo fabrica- do no ovário e nas glândulas suprarrenais. Diminui progressivamente com a idade. É essencial para a fabricação do hormônio estrógeno da mulher, e é vendido como suplemento alimentar com o objetivo de combater o envelhecimento e melhorar a sensação de bem-estar. A falta reduz o desejo sexual, a massa muscular e as ações do sistema imunológico. Durante o período reprodutivo da mulher, sua concentração no organismo é mais alta. Quando esse hormônio apresenta concentrações abaixo do normal, reflete em outros hormônios femininos que também estarão em concentração menor, prejudicando a reprodução. Diversos trabalhos científicos têm demonstrado sua ação positiva em mulheres mais velhas com dificuldade em engravidar ou com falência ovariana precoce.

A ingestão do hormônio DHEA por via oral, vendido nas farmácias de manipulação como Prasterona, em um período não inferior a dois meses tem demonstrado aumentar as chances de gravidez. Entretanto, este tratamento ainda necessita de mais estudos que comprovem as reais vantagens no aumento do sucesso nos tratamentos de fertilização.

Hormônio de crescimento (GH):

O hormônio GH (Growth Hormone – Hormônio do Crescimento) é sintetizado pela hipófise e, como o próprio significado sugere, é responsável pelo controle do crescimento do ser humano. Devido à sua função, passou a ser empregado em técnicas de reprodução assistida, principalmente em casos de pacientes com baixa reserva ovariana ou más-respondedoras. O GH age no organismo todo, promovendo o crescimento e o desenvolvimento de todas as células do corpo humano. Estudos realizados constantemente ao longo dos últimos anos, têm apontado o hormônio GH como um grande influenciador da função ovariana.

 Vários estudos mostram taxas de sucesso de FIV significativamente melhores nas pacientes que adicionaram este hormônio ao tratamento de estimulação aumentando significativamente as chances de uma gravidez e o nascimento de um bebê.

O mecanismo pelo qual o hormônio de crescimento (GH) pode melhoraras taxas de sucesso da fertilização in vitro não está claro. No entanto, com base em estudos em animais e humanos, tem sido demonstrado que este hormônio está envolvido na produção de hormônios esteroides no ovário e no desenvolvimento de folículos ovarianos, aumento significativo na expressão dos receptores dos hormônios FSH e LH nas células da granulosa e aumento significativo da função mitocondrial. Estudos têm demonstrado que, em ratinhos, quando está faltando o receptor e a proteína de ligação do hormônio de crescimento, há uma redução significativa no desenvolvimento de folículos ovarianos.

Outros estudos têm demonstrado taxas melhores de gravidez e nascidos vivos com FIV após a suplementação do hormônio do crescimento em pacientes más-respondedoras. No entanto, é importante deixar claro que essa suplementação não é um tratamento mágico, pois muitas mulheres que usam este hormônio ainda terão tentativas infrutíferas de FIV.

Como o GH auxilia em tratamentos de Reprodução Assistida?

O hormônio GH atua por meio da estimulação da somatomedina C, ou IGF-1 (fator de crescimento de insulina I). É encontrado em vários tecidos e também nos folículos ovarianos, porém, de acordo com estudos, a quantidade desse hormônio é menor em mulheres que apresentam baixa reserva ovariana. Logo, conclui-se que a redução do IGF-1 altera as funções celulares de mulheres com idade avançada ou acometidas pela Insuficiência Ovariana Prematura.

Partindo desse princípio, pesquisas recentes demonstraram que mulheres com baixa contagem de óvulos que tiveram o hormônio GH adicionado ao protocolo de estimulação ovariana tiveram uma melhor resposta folicular. O uso do hormônio GH pode, ainda, aprimorar a qualidade dos óvulos, proporcionando embriões de melhor qualidade e, consequentemente, aumentando as taxas de gravidez. Entretanto, interfere pouco na quantidade de óvulos gerados na indução da ovulação.

Existem duas razões para esse resultado:

  • A administração do hormônio GH durante a estimulação ovariana gera uma melhor resposta das gonadotrofinas (medicações, normalmente injetáveis, utilizadas durante a indução ovariana), por meio da regulação dos receptores de FSH (hormônio folículo estimulante).
  • O hormônio do crescimento no óvulo reforça a atividade mitocondrial.

 Assim, há comprovação de que os óvulos de mulheres acometidas por baixa reserva ovariana são de melhor qualidade e com mitocôndrias mais funcionais quando recebem hormônio GH. Isso tem incentivado muitos países a já adotarem o uso do hormônio do crescimento em tratamentos de reprodução assistida para mulheres na mesma situação.

Protocolos de aplicação do GH

  • Esquema curto – Esquema tradicional de aplicação do GH

Os protocolos são variáveis. As doses mais eficazes do hormônio do crescimento e a duração ainda não foram esclarecidas. Até a atualidade, os estudos publicados utilizam doses entre 4UI – 24UI, administradas diariamente ou a cada dois dias, utilizadas durante os primeiros dias de estimulação ou para toda a fase de estimulação. Alguns ensaios clínicos têm demonstrado a sua efetividade quando combinados a protocolos tradicionais de indução de ovulação em mulheres com reserva ovariana diminuída, pois melhoram a função ovariana e aumentam as taxas de gravidez, mas não aumentam a produção de óvulos.

O PROTOCOLO – Esquema longo

Um novo protocolo pode oferecer melhores resultados: o ESQUEMA LONGO DO GH. O hormônio GH é iniciado em uma fase precoce, antes da estimulação ovariana e estimulando precocemente as mitocôndrias dos óvulos.

Esquema longo

Um novo protocolo pode oferecer melhores resultados: o ESQUEMA LONGO DO GH. O hormônio GH é iniciado em uma fase precoce, antes da estimulação ovariana, e estimula precocemente as mitocôndrias dos óvulos.

POR QUE O ESQUEMA LONGO?

Ovogênese e foliculogênese: é o processo no qual ocorre a formação dos óvulos. Esse processo tem início antes do nascimento da mulher, ou seja, durante o seu desenvolvimento embrionário, ainda dentro do útero, mais ou menos no terceiro mês de sua vida intrauterina, e continuam se desenvolvendo na fase infantil, na puberdade e na fase adulta até a menopausa. Durante toda a vida da mulher, alguns óvulos evoluem para a maturidade e se mostram adequados para serem fecundados e gerar bebês saudáveis, e muitos outros não. Estes se perdem, não evoluem e se tornam atrésicos (degenerados). Portanto, a formação final do óvulo para ser fertilizado passa por vários estágios que se iniciaram na fase inicial em que a mulher está ainda no útero de sua mãe (fase embrionária): folículo primordial, folículo primário, folículo secundário; e outra final, que se inicia 85 dias antes da ovulação: folículo pré-antral, folículo antral precoce e folículo antral. Após passar por esses estágios de desenvolvimento, os folículos passam por uma fase final de recrutamento que se inicia logo após a menstruação, na qual 15-20 folículos são selecionados, entram na fase de crescimento, mas somente um é selecionado para a maturação final. Nos ciclos induzidos, como é o caso dos PROGRAMAS DE FERTILIZAÇÃO, mais óvulos são selecionados. Portanto, devemos correlacionar as fases da foliculogênese e até o folículo pré-ovulatório da seguinte forma: crescimento folicular – 65 dias, recrutamento e seleção – 10 dias e maturação final – 10 dias.

Este protocolo baseia-se na ideia de que a maioria dos estudos até hoje publicados mostra que o PROTOCOLO CURTO, que aplica o GH exclusivamente no período concomitante à estimulação ovariana, não é aplicado no período mais importante, quando os folículos ainda são pequenos e são mais receptivos aos efeitos proliferativos do IGF-1 (ovogênese e foliculogênese). Neste novo protocolo, os pesquisadores colocam a hipótese de que, ao iniciar o GH, pelo menos 6 semanas antes do início da fertilização, a produção de óvulos poderia aumentar e melhorar ainda mais as chances de gravidez. O objetivo deste protocolo é melhorar a resposta ovariana à estimulação das gonadotrofinas para FIV pela adição do hormônio de crescimento humano durante o estágio inicial do desenvolvimento do folículo. Esta hipótese baseia-se em observações prévias de efeitos do hormônio do crescimento em folículos pequenos e do fato de que estudos anteriores utilizaram o GH somente durante a própria indução da ovulação. Portanto, a aplicação do GH pode ser mais efetiva se for administrada pelo menos 6-8 semanas antes do início do ciclo de FIV, visando os pequenos folículos em crescimento.

A aplicação do GH inicia-se 40 dias antes da data provável da captação dos óvulos. Isto é, logo após o início do ciclo menstrual anterior ao ciclo que será induzido.

IMPORTANTE: Por se tratar de um tratamento prolongado com medicação injetável, recomendamos que seja indicado sob a luz de critérios rigorosos.

OS PRINCIPAIS PROTOCOLOS PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA COM HORMÔNIO DE CRESCIMENTO

Um estudo científico chinês investigou como o hormônio de crescimento (GH) pode melhorar os resultados da fertilização in vitro em mulheres com baixa reserva ovariana, um problema comum em mulheres que têm dificuldade para engravidar porque seus ovários não respondem bem aos medicamentos.

Comparação dos Protocolos Testados:

GH por 60 dias (2 meses antes).

Melhorou bastante o número de óvulos coletados. Aumentou a espessura do endométrio (camada do útero onde o embrião se implanta). Resultados muito bons, mas não melhores que 30 dias.

GH por 30 dias (1 mês antes)

Melhor opção, pois oferece excelentes resultados. Aumenta significativamente os óvulos recuperados. Aumenta os níveis de estradiol (hormônio importante). Mais prático e menos caro que 60 dias.

GH durante o ciclo (últimos 10-14 dias)

Funciona bem, mas um pouco menos eficaz que 30-60 dias. Ainda melhora o número de óvulos. Menos invasivo, pois começa junto com os medicamentos.

Sem GH (grupo controle)

Piores resultados em todas as medidas. Menos óvulos coletados. Menores concentrações de hormônios ovarianos.

RISCO DE COMPLICAÇÕES COM O USO PROLONGADO DO GH:

Publicações demonstram que o risco do uso prolongado do GH só ocorre quando usado como anabolizante. Nestes casos, usam-se doses maiores por mais de 90 dias. Estas publicações mostram ainda que, em doses menores, como as recomendadas em reprodução, NÃO AUMENTA o risco de câncer e, pelo contrário, melhora o perfil lipídico e a osteoporose (as referências bibliográficas sobre este assunto estão no fim desta publicação).

CONCLUSÃO PRÁTICA

O estudo mostrou que usar GH por 1 mês é o melhor custo-benefício, já que 2 meses não oferecem benefícios adicionais significativos. Todas as formas de uso de GH melhoraram os resultados comparadas a não usar nada, mas mais tempo não significa melhor resultado.

Mulheres com baixa reserva ovariana que desejam melhorar suas chances de gravidez podem se beneficiar de GH, especialmente com o protocolo de 30 dias antes do ciclo de fertilização.

Melatonina

Hormônio produzido pela glândula pineal, responsável pelo controle do ritmo circadiano (dormir-acordar). A sua produção é estimulada pela escuridão e inibida pela luz. Tem papel benéfico e recuperador na qualidade do sono. Já é documentado que a melatonina é um excelente antioxidante natural. A partir dos 30-40 anos ajuda a prevenir (ou pelo menos retardar) doenças relacionadas com o envelhecimento e radicais livres. Durante o processo da ovulação, grande quantidade de radicais livres são produzidos e estes, em excesso, induzem a apoptose (morte celular), resultando na atresia folicular. Níveis aumentados de melatonina diminuem a quantidade de radicais livres prevenindo esta atresia. O balanço entre radicais livres e antioxidantes tem papel importante na maturação do óvulo (oócito) e na fertilização. Além disso, estudos têm demonstrado que a qualidade dos óvulos e dos embriões depende não só da formação genética e cromossômica, mas também do ambiente em que os óvulos se desenvolvem (fluido folicular que envolve os oócitos antes da ovulação). A ação antioxidante da melatonina, reduzindo radicais livres do fluido folicular, melhora a qualidade do oócito. A melatonina ainda estimula diretamente a liberação de progesterona pelo corpo lúteo e o protege da ação de radicais livres, conferindo manutenção da função lútea. Em pacientes com infertilidade, o tratamento com melatonina parece melhorar a qualidade do oócito, além de aumentar as taxas de fertilização. A dose recomendada é de 3 mg/dia. Apesar de ainda necessitar de mais estudos que comprovem a sua eficácia, pode ser uma opção para as pacientes com óvulos e embriões de má qualidade.

Inositol

Substância que é mediadora de vários processos celulares, com efeitos positivos no metabolismo das mulheres. Recentes estudos têm demonstrado que a presença de altos níveis de mio-inositol (MI) no fluido folicular está relacionada com boa qualidade dos óvulos, e a sua suplementação nos tratamentos melhora a divisão celular e os resultados de gravidez. Recentes resultados sugerem que a terapia com MI em pacientes que respondem mal à estimulação ovariana resulta em um aumento no número de oócitos recuperados, sugerindo um papel na melhoria da resposta ovariana às gonadotrofinas.

G-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos):

CSFs (colony-stimulation factor) são citocinas produzidas principalmente por células sanguíneas e que se unem a receptores de células da medula óssea induzindo proliferação e diferenciação de glóbulos brancos (células de defesa). Entre elas está o G-CSF. Este induz a diferenciação de células sanguíneas em granulócitos (um tipo de glóbulo branco, que pode ser basófilo, eosinófilo e neutrófilo), principalmente o neutrófilo, e por isso é muito usado para pacientes com neutropenia (queda dos neutrófilos) que pode ocorrer pós-quimioterapia. Entretanto, não só células sanguíneas produzem CSFs, mas vários tecidos como osteoblastos, endotélio, ovário e endométrio. Estudos demonstraram, ainda, que nos tecidos fetais há receptores para esses fatores de crescimento. A concentração sanguínea dessas citocinas aumenta durante ovulação, além de ter alta concentração no fluido folicular e nos tecidos fetais. Além disso, estudos em animais mostraram que quando essas citocinas estão ausentes não ocorre implantação.
Avaliou 82 mulheres submetidas a FIV, dosando o nível sérico de G-CSF, e mostrou que as que apresentaram grande aumento do G-CSF endógeno tiveram taxa de gravidez de 33,5%, e as que tiveram nível baixo de G-CSF tiveram taxa de gravidez nula. Esse aumento ocorre principalmente durante a estimulação ovariana, caindo do dia do hCG, até o dia da transferência. Entretanto, a partir da transferência, as pacientes que engravidaram mostraram aumento progressivo da citocina da transferência até a implantação e então até confirmação da gestação. As que não engravidaram mostraram um pequeno

aumento até a implantação, mas depois queda até o dia do beta-hCG, o que sugere um importante papel do G-CSF na implantação e na manutenção da gravidez.

Estudos posteriores reforçaram essa possível relação entre o G-CSF endógeno e o potencial reprodutivo. Em estudo prospectivo multicêntrico envolvendo 278 pacientes e 396 transferências de embrião único, Tournaye et al. (2020) avaliaram a concentração de G-CSF no líquido folicular e observaram que níveis mais elevados estavam associados a maior probabilidade de implantação. Entre os embriões de morfologia considerada ótima, a taxa de implantação foi de 34,5% quando provenientes de folículos com níveis elevados de G-CSF, comparada a 19,6% naqueles provenientes de folículos com níveis baixos. Esses resultados sugerem que o G-CSF presente no microambiente folicular pode estar relacionado à competência do oócito e ao potencial de implantação do embrião, embora sua utilização como biomarcador na prática clínica ainda não esteja estabelecida.

Frente a isso, sugeriu-se a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, sendo proposto seu uso como terapia adjuvante em ciclos de FIV para pacientes com falhas de implantação, aborto de repetição e más-respondedoras. Um estudo demonstrou que, em pacientes más-respondedoras, com o uso de CSF durante o estímulo ovariano, houve menos cancelamentos e menor dose de gonadotrofina necessária. Selecionando pacientes com esta citocina diminuída no sangue, seu uso associado ao estímulo ovariano levou a um maior número de oócitos maduros e fertilizados e menos cancelamentos em relação a ciclo prévio sem a medicação. Os estudos são ainda muito escassos, mas o uso do G-CSF pode ser uma opção para estas pacientes.

Finerenona

A insuficiência ovariana prematura, também chamada de IOP, é caracterizada pela redução ou perda da função dos ovários antes dos 40 anos. Essas pacientes podem apresentar irregularidade ou ausência de menstruação, elevação do FSH e diminuição importante da reserva ovariana. Embora algumas mulheres ainda mantenham pequenos folículos residuais nos ovários, muitas vezes esses folículos não conseguem evoluir adequadamente nem responder de forma satisfatória aos medicamentos utilizados na estimulação ovariana.

Em 2026, um estudo publicado na revista Science trouxe uma nova perspectiva para essas pacientes ao avaliar a Finerenona, medicamento já utilizado em outras áreas da medicina e que apresenta importante ação antifibrótica. Os pesquisadores estudaram mais de mil medicamentos previamente aprovados e identificaram a Finerenona como uma das substâncias com maior capacidade de favorecer o crescimento de folículos ovarianos.

O ponto mais interessante dessa pesquisa está no mecanismo proposto. Com o envelhecimento e em algumas situações de insuficiência ovariana, pode ocorrer aumento da fibrose do estroma ovariano, com maior deposição de colágeno e de outros componentes da matriz extracelular. Esse processo torna o tecido ovariano mais rígido e pode dificultar fisicamente e biologicamente o crescimento dos pequenos folículos que ainda permanecem no ovário.

A Finerenona é um antagonista seletivo do receptor mineralocorticoide e possui propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas. Ao bloquear essa via, parece reduzir a formação excessiva de colágeno e melhorar o ambiente ao redor dos folículos. Em outras palavras, sua ação não estaria diretamente relacionada à criação de novos óvulos, mas à possibilidade de melhorar o microambiente ovariano para que folículos já existentes tenham condições de voltar a crescer e amadurecer.

Nos experimentos realizados inicialmente em animais, a Finerenona reduziu a fibrose ovariana, promoveu maior desenvolvimento folicular e possibilitou a obtenção de óvulos maduros. Esses resultados estimularam os pesquisadores a realizar uma experiência clínica inicial em mulheres com insuficiência ovariana prematura.

Nesse estudo exploratório, 14 mulheres com IOP receberam Finerenona por via oral durante alguns meses, sendo posteriormente submetidas a protocolos individualizados de estimulação ovariana quando havia crescimento folicular. Todas apresentaram algum grau de desenvolvimento dos folículos. Em parte delas foi possível obter óvulos maduros e, em algumas pacientes, formar embriões utilizáveis para tratamentos de reprodução assistida ou realizar o congelamento dos óvulos.

Esses resultados são bastante promissores, principalmente porque algumas pacientes com insuficiência ovariana apresentam poucos folículos residuais e resposta extremamente limitada aos tratamentos convencionais. A possibilidade de modificar a fibrose e a rigidez do estroma ovariano cria uma nova linha de investigação na chamada regeneração ou recuperação funcional dos ovários.

Entretanto, é fundamental destacar que a Finerenona ainda não é um tratamento estabelecido para infertilidade, baixa reserva ovariana ou insuficiência ovariana prematura. O estudo clínico disponível envolveu um número pequeno de pacientes, não teve grupo placebo nem randomização e ainda não demonstrou aumento das taxas de gravidez ou de nascimento de bebês. Além disso, sua utilização em mulheres que pretendem engravidar exige cuidados específicos, uma vez que os dados de segurança durante a gestação ainda são limitados.

Portanto, a Finerenona representa atualmente uma estratégia experimental extremamente interessante, principalmente por introduzir um novo conceito: em determinadas pacientes, além da quantidade e da qualidade dos óvulos, o próprio ambiente estrutural do ovário pode interferir no desenvolvimento folicular. A redução da fibrose ovariana poderá, no futuro, tornar-se mais uma alternativa para pacientes com insuficiência ovariana prematura, mas estudos clínicos maiores e controlados ainda são necessários antes que essa estratégia possa ser incorporada à prática rotineira da reprodução assistida.

Rapamicina

A rapamicina, também conhecida como sirolimo, atua sobre a via mTOR, um dos principais sistemas de controle do crescimento, metabolismo e reciclagem celular. Nos ovários, essa via participa da ativação dos folículos primordiais, que formam a reserva ovariana da mulher. Quando sua atividade é excessiva, mais folículos podem deixar precocemente o estado de repouso, acelerando o consumo dessa reserva. Por isso, a inibição controlada da mTOR passou a ser estudada como uma possível estratégia para retardar o envelhecimento ovariano.

Além de potencialmente reduzir o recrutamento folicular, a rapamicina pode favorecer mecanismos relacionados à qualidade dos óvulos. A inibição da mTOR estimula a autofagia, processo responsável pela remoção e reciclagem de proteínas e organelas danificadas, incluindo mitocôndrias. Com o envelhecimento, esses sistemas tornam-se menos eficientes, aumentando o estresse oxidativo, o acúmulo de proteínas defeituosas e a perda da competência oocitária. Dessa forma, a rapamicina vem sendo investigada não apenas para preservar folículos, mas também como possível moduladora do envelhecimento funcional do óvulo.

Entre os estudos em andamento, destaca-se o VIBRANT, conduzido na Universidade de Columbia, que avalia mulheres entre 38 e 45 anos utilizando baixa dose semanal de rapamicina para verificar se a modulação da via mTOR pode desacelerar a perda da reserva ovariana. Os resultados preliminares são encorajadores, mas ainda precisam ser confirmados com a conclusão do estudo.

Na fertilização in vitro, pesquisas recentes também apontam benefícios potenciais. Em mulheres com baixo rendimento embrionário, o uso de rapamicina em baixa dose antes e durante a estimulação ovariana foi associado ao maior número de óvulos fertilizados, embriões viáveis, blastocistos de boa qualidade e maior taxa de gravidez. Em pacientes com endometriose, outros estudos mostraram redução de marcadores de estresse oxidativo e de senescência no fluido folicular, acompanhada de melhora da resposta ovariana e dos resultados reprodutivos.

Esses achados reforçam um conceito importante: o envelhecimento reprodutivo não depende apenas da quantidade de óvulos ou das alterações cromossômicas. Ele envolve também a saúde metabólica, mitocondrial e celular do ovário. A rapamicina surge, assim, como uma estratégia biologicamente interessante para preservar a função ovariana e, possivelmente, melhorar determinados resultados da reprodução assistida.

Entretanto, seu uso com essa finalidade ainda é experimental e off-label. Ainda não estão definidos com segurança quais pacientes realmente se beneficiam, qual a dose ideal, por quanto tempo o medicamento deve ser utilizado e quais são seus efeitos reprodutivos em longo prazo. Portanto, a rapamicina deve ser vista atualmente como uma linha promissora de pesquisa, e não como um tratamento rotineiro de rejuvenescimento ovariano.

PRP

O plasma rico em plaquetas, conhecido pela sigla PRP, vem sendo estudado na reprodução assistida como uma possível estratégia para mulheres com baixa reserva ovariana, má resposta à estimulação ou insuficiência ovariana prematura. O PRP é obtido a partir do próprio sangue da paciente, que passa por um processo de centrifugação para concentrar as plaquetas. Essas células liberam diferentes fatores de crescimento, como VEGF, PDGF, TGF-β e EGF, envolvidos em angiogênese, reparação tecidual, proliferação celular e modulação da resposta inflamatória. A hipótese é que, quando aplicado diretamente nos ovários, esse concentrado possa melhorar o microambiente ovariano, a vascularização e, consequentemente, a atividade dos folículos ainda existentes.

A aplicação geralmente é realizada por via transvaginal e guiada por ultrassonografia, de forma semelhante à punção ovariana utilizada na fertilização in vitro. Entretanto, ainda não existe um protocolo universalmente padronizado. Os estudos diferem quanto à concentração de plaquetas, método de preparo, presença ou ausência de leucócitos, ativação do PRP, quantidade aplicada em cada ovário e intervalo entre o procedimento e o início de uma nova estimulação ovariana. Essa heterogeneidade é uma das principais dificuldades para comparar os resultados disponíveis.

As meta-análises publicadas nos últimos anos demonstram resultados interessantes, principalmente em relação a parâmetros intermediários. Algumas observaram aumento da contagem de folículos antrais, discreto aumento dos níveis de hormônio antimulleriano, maior número de oócitos recuperados e de oócitos maduros. Em uma meta-análise envolvendo mais de 2.200 mulheres, por exemplo, foi observado aumento médio de aproximadamente 1,6 folículo antral e de menos de um oócito adicional por estimulação após o PRP. Esses resultados sugerem que algumas pacientes podem apresentar melhora da resposta ovariana, mas não significam necessariamente maior chance de gravidez ou nascimento.

Esse é justamente o ponto mais importante. Quando são avaliados estudos observacionais, nos quais a própria paciente é comparada antes e depois da aplicação do PRP, os resultados parecem mais favoráveis. Entretanto, os ensaios clínicos randomizados, que oferecem uma evidência científica de maior qualidade, apresentam resultados conflitantes. O estudo PROVA, publicado em 2024, não demonstrou aumento do número de oócitos maduros, blastocistos, embriões euploides, implantação ou gravidez evolutiva após o PRP. Outros estudos mostraram pequeno aumento do número de oócitos ou melhora de alguns parâmetros laboratoriais, mas sem confirmação consistente de aumento do número de embriões cromossomicamente normais ou da taxa de nascidos vivos. Um estudo randomizado publicado em 2026 encontrou melhora de alguns indicadores, como contagem de folículos antrais, maturação dos oócitos e formação de embriões de boa qualidade, porém o aumento observado na taxa de nascimento não atingiu significância estatística.

Também é fundamental deixar claro que, até o momento, não existem evidências de que o PRP consiga reverter o envelhecimento ovariano ou melhorar diretamente a qualidade cromossômica dos óvulos. Portanto, expressões como “rejuvenescimento ovariano” devem ser utilizadas com cautela. O mecanismo mais plausível seria uma melhora do ambiente biológico ao redor dos folículos ainda presentes, e não a formação comprovada de novos óvulos.

Por ser produzido a partir do próprio sangue da paciente, o PRP apresenta baixo risco de reações imunológicas, e os estudos publicados até agora demonstram poucas complicações importantes. Entretanto, os dados de segurança de longo prazo ainda são limitados. Assim, apesar de ser uma estratégia biologicamente interessante e promissora para pacientes com poucas alternativas utilizando seus próprios óvulos, o PRP intraovariano continua sendo considerado um tratamento experimental. As evidências disponíveis sugerem possível melhora de alguns parâmetros de reserva e resposta ovariana, mas ainda não comprovam de maneira consistente um aumento da taxa de nascimento. Por esse motivo, sociedades científicas internacionais recomendam que seu uso seja feito com cautela, preferencialmente dentro de protocolos de pesquisa e com adequada orientação às pacientes sobre suas limitações.

 

IMPORTANTE

Nota sobre a regulamentação do PRP ovariano

Segundo a Resolução CFM nº 2.464/2026, o Conselho Federal de Medicina regulamentou o uso clínico do plasma rico em plaquetas (PRP) apenas para algumas condições osteomusculares específicas. A aplicação do PRP nos ovários com objetivo de reativação folicular, melhora da reserva ovariana ou chamado “rejuvenescimento ovariano” não está entre as indicações autorizadas pelo CFM para uso assistencial rotineiro. Portanto, na reprodução humana, essa estratégia deve ser entendida como uma abordagem ainda de pesquisa, cuja eficácia para aumentar o número de óvulos ou as chances de gravidez não está definitivamente comprovada.

 

PROTOCOLOS BÁSICOS PARA MULHERES MADURAS COM BAIXA RESERVA OVARIANA

Entre os processos de Reprodução Humana Assistida, a FIV é a que oferece os melhores resultados na concepção do bebê.

Lembramos que se chama FERTILIZAÇÃO IN VITRO porque a fecundação é feita em laboratório, ou seja, diferentemente do que ocorre no método natural, a formação do embrião (junção do gameta feminino, o óvulo, com o gameta masculino, o espermatozoide) acontece fora do útero da mulher.

O processo pode ser dividido em 6 fases, mas, antes do início dos estímulos, é fundamental uma preparação com dieta e suplementação adequada:

  • 1ª Fase – Estimulação ovariana.
  • 2ª Fase – Bloqueio dos hormônios.
  • 3ª Fase – Aspiração e recuperação dos óvulos.
  • 4ª Fase – Fertilização dos óvulos pelo espermatozoide.
  • 5ª Fase – Transferência do(s) embrião(ões) para o útero.
  • 6ª Fase – Suporte hormonal.

1ª Fase – estimulação ovariana

A primeira fase é a estimulação ovariana propriamente dita, quando medicamentos, em geral injetáveis, mas muitas vezes associados a comprimidos por via oral, são administrados para fazer com que vários folículos cresçam nos ovários. Os medicamentos utilizados para indução são chamados gonadotrofinas, contêm o hormônio FSH (Hormônio Folículo-Estimulante – em inglês, Follicle-Stimulating Hormone) e LH (Hormônio Luteinizante – em inglês, Luteinizing Hormone), juntos ou separados, e são encontrados em diversos tipos, dosagens e nomes comerciais.

As dosagens diárias recomendadas são reguladas de acordo com a necessidade verificada pelos exames realizados sistematicamente durante essa fase (hormônios e ultrassom). A estimulação ovariana deverá ser acompanhada pela ultrassonografia para avaliar o crescimento e o desenvolvimento dos folículos ovarianos (dentro dos quais estão os óvulos) até que atinjam um diâmetro médio aproximado de 18 mm. A espessura do endométrio (tecido que reveste o útero internamente e onde o embrião se implantará) também é avaliada e deverá ser superior a 7 mm.

Normalmente, são realizados dois a quatro exames de ultrassom transvaginal durante o ciclo, marcados em intervalos médios de dois dias, iniciando no quinto dia após o início da estimulação, até que alcance o ponto pré-ovulatório. Sempre que as datas de exames caírem no domingo ou feriado, não se preocupe, pois, esses exames poderão ser antecipados ou adiados sem interferir no sucesso final do procedimento.

Caso seja necessário, os exames serão realizados também nestes dias. Quando os folículos atingem um diâmetro médio de 18 mm é administrado um medicamento específico: hCG (Ovidrel® ou similares), se os embriões forem ser transferidos no mesmo ciclo para o útero da paciente, ou Gonapeptyl® ou similar se os embriões NÃO forem transferidos no mesmo ciclo, que é o que acontece na maioria das vezes. Estes medicamentos visam à maturação final dos óvulos. As doses e os horários das medicações têm influência direta no horário da captação dos óvulos. Realizamos a aspiração dos óvulos entre 34 e 38 horas ou, em situações especiais, como, por exemplo, histórico de folículos vazio, em até 40 horas após o trigger (conforme protocolo escolhido) após a aplicação.

Os efeitos colaterais (raros) mais comuns desses medicamentos são: instabilidade emocional, dores de cabeça, perda de apetite, dor abdominal e dor no local das injeções. Neste último caso, a massagem e o calor local (compressas) podem aliviar esses sintomas.

Para que se alcance o objetivo almejado é fundamental a disciplina na medicação e no controle da estimulação ovariana e, para isso, devem ser seguidas as seguintes recomendações:

  • Utilize somente os medicamentos recomendados.
  • O dia do ciclo é sempre contado a partir do primeiro dia da menstruação.
  • O início da estimulação ovariana, normalmente, ocorre no 2º ou 3º dia da menstruação (na fase folicular), entretanto, algumas vezes, iniciamos a estimulação na fase lútea, após a ovulação.
  • Os medicamentos deverão ser tomados e aplicados sempre no mesmo horário.

A quantidade de medicação utilizada até a coleta dos óvulos vai depender da evolução do crescimento dos folículos. É recomendável sempre ter medicação extra de reserva.

2ª Fase – bloqueio dos hormônios

Consiste no bloqueio da produção dos hormônios que agem nos ovários. Com esta conduta, temos o controle da função ovariana “em nossas mãos”, não havendo praticamente perigo de ocorrer ovulação fora do previsto. Isto é, sem esses medicamentos, o mecanismo de controle da ovulação estaria também sob a influência dos hormônios do próprio organismo e a paciente poderia ovular antes da hora programada de colher os óvulos.

Existem várias estratégias para este bloqueio. O bloqueio pode ser TARDIO (esquema curto ou PROTOCOLO CURTO, realizado durante a estimulação ovariana), DURANTE O CICLO, com comprimidos de progesterona e OUTRAS POSSIBILIDADES, via oral desde o início do ciclo, PRÉVIO (esquema longo ou PROTOCOLO LONGO, iniciado antes da estimulação ovariana). Entretanto, o PROTOCOLO LONGO, tem sido indicado somente em situações de exceção. A decisão pelo bloqueio prévio, tardio ou por comprimidos vai depender de cada caso.

3ª Fase – aspiração e recuperação dos óvulos

A paciente deverá comparecer ao laboratório especializado aproximadamente 34 a 35 horas após a administração do último medicamento (hCG ou Gonapeptyl).

Neste momento, o médico estará presente para realizar o procedimento. Em jejum, em horário pré-estabelecido e em uma sala adequada, será dada uma medicação (sedação profunda com Propofol) para relaxar e dormir alguns minutos.

Com auxílio do ultrassom, uma agulha especial e um aparato para sucção, os óvulos são colhidos e encaminhados para análise. Este processo é indolor e dura de 10 a 15 minutos, em média. Após cerca de 60 minutos em repouso em um quarto, a paciente será liberada, podendo executar atividades leves no mesmo dia, mas que não exijam destreza ou concentração (24 horas).

ESTE É O MOMENTO DA DECISÃO SE IRÁ CONGELAR ÓVULOS (VITRIFICAÇÃO) OU FERTILIZÁ-LOS.

4ª Fase – fertilização dos óvulos

Os óvulos, após a aspiração, são separados, cultivados e classificados quanto à sua maturidade para que sejam fertilizados.

***Amostra Seminal: a amostra de sêmen deverá estar disponível para a fertilização no centro de reprodução humana.

A.  FIV clássica: 

Os óvulos são colocados em uma incubadora no laboratório, junto dos espermatozoides, em condições ambientais semelhantes às encontradas na trompa uterina – local em que normalmente ocorre a fecundação.

B.  ICSI (Intracitoplasmatic Sperm Injection ou Injeção Intracitoplasmática de Espermatozoide):

Os óvulos serão fertilizados por meio da micromanipulação dos gametas injetando-se um espermatozoide em cada óvulo – Injeção Intracitoplasmática de Espermatozoide. É uma técnica realizada por um profissional especializado que, por meio de uma pipeta microscópica, injeta um único espermatozoide dentro do óvulo.

No dia seguinte à ICSI, são verificados quantos óvulos conseguiram ser fertilizados, formando embriões, que terão seu crescimento acompanhado até o quinto dia de desenvolvimento e, algumas vezes, até o sexto ou sétimo dia. Durante este período, o desenvolvimento embrionário ocorre dentro de uma incubadora (pode ser a tradicional ou Time-Lapse (EmbryoScope), descrito adiante no item C1, Inteligência Artificial. Normalmente, esperamos a fase de blastocisto (quinto dia, às vezes, esperamos até sétimo dia), pois selecionamos os que têm mais chances de implantação, mas dependendo do caso, principalmente se há poucos embriões em desenvolvimento, podemos optar por transferir no terceiro dia. Após este período na incubadora os embriões são transferidos para útero ou vitrificados.

Super ICSI (também conhecida como “IMSI”):

Injeção Intracitoplasmática de Espermatozoide Selecionado Morfologicamente é semelhante a uma ICSI convencional. O diferencial é o conjunto ótico utilizado, que oferece uma aproximação de mais de 6.300 vezes, o que faz que a escolha do espermatozoide seja feita de forma mais detalhada. É indicada em alterações graves da morfologia dos espermatozoides.

ANÁLISE GENÉTICA DO EMBRIÃO – DEVERÁ JÁ ESTAR DECIDIDO

O PGT (Teste Genético Pré-Implantacional) é indicado principalmente para mulheres com idade avançada (mais do que 38 anos) ou quando um dos membros do casal tem alterações cromossômicas como translocações ou inversões cromossômicas. Pode ser realizado no processo de Fertilização in vitro (FIV), com o objetivo de diagnosticar nos embriões a existência de alguma doença genética, antes da implantação no útero da mãe.

Assim, casais com chances de gerar filhos com problemas genéticos como Síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21), Síndrome de Patau (trissomia do cromossomo 13), Síndrome de Edwards (trissomia do cromossomo 18), Síndrome do Klinefelter (47XXY), Distrofia Muscular, Hemofilia, entre outras Anomalias Genéticas, podem descobrir se o embrião possui tais doenças por meio deste exame.

VEJA DETALHES MAIS ADIANTE SOBRE AS DIFERENÇAS ENTRE OS TIPOS DE ANÁLISES CROMOSSÔMICAS E GENÉTICAS: PGT-A, PGT-M, PGT-SR e PGT-P.

5ª Fase – transferência do(s) embrião(ões) para o útero

A.  Preparo do endométrio para receber os embriões “a fresco”:

Transferência a fresco significa transferir o(s) embrião(ões) no mesmo ciclo de estimulação ovariana, o que é BASTANTE INCOMUM nos dias de hoje. Isto porque o endométrio costuma ser menos receptivo neste período por estar “encharcado” pelos hormônios nesta fase, além de riscos da Síndrome da Hiperestimulação Ovariana. Dispensa preparo específico a não ser continuidade do ciclo tomando alguns cuidados especiais. A transferência será realizada 3 ou 5 dias após (às vezes 6 ou 7 dias, dependendo de o embrião ser de terceiro dia ou blastocisto) a coleta de óvulos acompanhado do suporte hormonal adequado.

B.  Preparo do endométrio para receber os embriões congelados

B1 – Ciclo medicado

Não é rotina nas transferências embrionárias, mas é indicado em pacientes que necessitam de um bloqueio hormonal decorrente de doenças como a ADENOMIOSE. Para o preparo endometrial, geralmente utilizamos estradiol exógeno e acompanhamos o endométrio por ultrassom. Pode ser precedido de um bloqueio hormonal, que pode ser feito com uma ampola de agonista do GnRH de depósito, na fase lútea (21° dia) do ciclo anterior.

Quando a paciente menstrua, no segundo ou terceiro dia, inicia-se o uso de estradiol via oral e/ou transdérmica. Em caso de bloqueio hormonal, pode-se aguardar mais dias até a paciente menstruar. Há 3 opções de estradiol: 6 mg via oral, 3 adesivos de 100 mcg trocados a cada 3 dias ou estradiol gel (6 – 12 pumps por dia).

No IPGO, costumamos prescrever 4 mg via oral e um adesivo ou gel de estradiol. Esta medicação será mantida por aproximadamente dez dias. Em situações específicas e raras, podemos usar o estradiol injetável, e, em outras menos frequentes, podemos usar estradiol via vaginal. Quando o endométrio atingir a espessura adequada, e se estiver com o aspecto trilaminar e dosagens hormonais de acordo com o desejado, inicia-se a progesterona.

Uma das seguintes opções será utilizada:

  • Progesterona injetável (Progesterone®): 50 a 100 mg/dia – intramuscular;
  • Progesterona subcutânea (marcas variadas): 25 mg/dia – subcutânea;
  • Progesterona micronizada (Utrogestan® ou outras marcas): 600 a 1200 mg/dia, podendo chegar até 1600 mg/dia – via vaginal;
  • Progesterona gel (Crinone® 8%): 1 a 2x/dia, via vaginal;
  • Outras possibilidades raras: progesterona manipulada via oral sublingual apresentação “filme” e anel vaginal;
  • Em algumas situações, pode ser indicado Duphaston® (didrogesterona 10mg 08h/08h, via oral).

B2 – Transferência em ciclo natural e natural modificado

  • Ciclo Natural: em ciclos de transferência de embriões ou óvulos congelados, se a mulher tem ciclos regulares, há ainda a opção de NÃO UTILIZARMOS MEDICAÇÃO, somente acompanhando um ciclo ovulatório espontâneo, com a presença apenas dos hormônios produzidos pelo próprio organismo. Deve ser acompanhado rigorosamente por ultrassom e dosagens hormonais (estradiol, progesterona e LH). O acompanhamento deve ser feito com o teste de LH na urina (comprado em farmácias). Quando o folículo atinge mais de 17 mm, normalmente faz-se uso do hCG, que simula o pico de LH e desencadeia a ovulação 36 horas depois. Isso pode ser antecipado caso o LH estiver em ascensão. No momento da ovulação, a progesterona também é iniciada.
  • Ciclo Natural Modificado: é “natural”, mas com uma ajuda para controlar o “timing” exato para a transferência embrionária. Normalmente é realizada uma estimulação ovariana com baixa quantidade de hormônio para formação de um folículo e em seguida o trigger com hCG para padronizar a fase lútea. Deste modo, a quantidade de hormônio é menor.

C.  A transferência do(s) embrião(ões) para o útero

É indolor, realizada sob visão do ultrassom, com cateter flexível e sem necessidade de anestesia, exceto em casos específicos.  É introduzido um pequeno cateter pela vagina em direção ao colo do útero até atingir a cavidade uterina. O(s) embrião(ões) deve(m) ser colocado(s) de 1,5 cm a 2 cm abaixo do fundo uterino.

A passagem do cateter deve ser um movimento delicado, pois as chances de gravidez têm muita ligação com este momento. Trata-se de um procedimento simples, mas que exige tranquilidade, um bom relaxamento da paciente e experiência do profissional. Após essa etapa, a paciente deverá ficar deitada por alguns minutos, retornando, posteriormente, para casa liberada a fazer atividades físicas limitadas.

Casos Complexos

Em algumas situações, a transferência embrionária pode ser mais complicada e exigir alguns cuidados, como, por exemplo, o uso do cateter de TOWAKO. O cateter de Towako (método Towako®) é um conjunto especializado, composto por agulha e um cateter desenvolvido para transferência embrionária transmiometrial (através do miométrio) guiada por ultrassom. Utilizado em casos difíceis de infertilidade, permite inserir embriões diretamente no endométrio, perfurando o miométrio quando a via endocervical é inviável, como, por exemplo, pacientes que tem deformidades no útero por cirurgias anteriores ou tumores como miomas que impedem a passagem do cateter pelo colo uterino. São situações específicas que exigem atenção e cuidados de médico experiente.

Orientações para o dia da transferência embrionária e nos dias seguintes

A transferência embrionária é um dos momentos mais especiais do tratamento de fertilização. É quando o embrião é colocado dentro do útero, iniciando uma nova etapa marcada por esperança, expectativa e cuidado. Para que esse momento seja vivido com mais tranquilidade e confiança, seguem abaixo orientações importantes sobre antes, durante e após o procedimento.

A. Antes da transferência embrionária

  • Procure chegar à clínica com tranquilidade e no horário orientado pela equipe.
  • É importante que a bexiga esteja moderadamente cheia, pois isso ajuda a melhorar a visualização do útero pelo ultrassom e facilita o posicionamento adequado durante o procedimento.
  • A transferência embrionária é um procedimento simples, rápido e geralmente indolor. Em casos excepcionais é possível usar uma sedação leve.
  • Não é necessário jejum, exceto se houver orientação específica para algum caso especial.
  • Procure manter-se tranquila. A ansiedade é absolutamente normal neste momento, mas todo o procedimento é realizado com muito cuidado, atenção e delicadeza.

B. Durante o procedimento

  • Durante a transferência, são utilizados cateteres muito finos, flexíveis e delicados, especialmente desenvolvidos para esse tipo de procedimento.
  • Inicialmente, pode ser introduzido um cateter guia, que permite avaliar e preparar o trajeto pelo canal cervical até o útero.
  • Após o posicionamento adequado, a equipe de embriologia entrega o cateter que contém o embrião, cuidadosamente preparado no laboratório.
  • Esse cateter é introduzido com extrema delicadeza até a cavidade uterina, onde o embrião é depositado no local mais adequado para favorecer a implantação.
  • Após a transferência, o cateter é cuidadosamente retirado e verificado pela equipe de embriologia para confirmar que não houve retenção do embrião no dispositivo e que a transferência foi realizada corretamente.
  • Em seguida, você será encaminhada ao leito, onde permanecerá em repouso por aproximadamente 20 a 30 minutos.
  • Em situações especiais, como em pacientes mais sensíveis ou quando existe um canal cervical mais tortuoso ou maior dificuldade de passagem pelo colo do útero, pode ser necessária uma sedação leve para facilitar o procedimento e proporcionar maior conforto.

C. Após a transferência embrionária

  • Após o período de repouso na clínica, você poderá retornar normalmente para casa ou para o hotel onde estiver hospedada.
  • Não é necessário repouso absoluto. Recomenda-se apenas repouso relativo no dia da transferência.
  • O embrião fica protegido dentro da cavidade uterina. A implantação é um processo biológico complexo que não depende de movimentos, posição do corpo ou pequenos esforços do dia a dia.
  • A partir do dia seguinte, podem ser realizadas atividades leves e rotineiras, evitando esforços físicos intensos.
  • Recomenda-se evitar relações sexuais até a realização do beta-hCG, salvo orientação específica diferente.
  • Mantenha rigorosamente todas as medicações prescritas, nos horários corretos, nas doses indicadas e pelo tempo orientado. Não suspenda nenhuma medicação sem orientação médica, mesmo se houver pequenos sangramentos.
  • Mantenha alimentação equilibrada, habitual e boa hidratação. Não há necessidade de dieta especial, mas é importante evitar excessos, bebidas alcoólicas e alimentos de procedência duvidosa.
  • Podem ocorrer cólicas leves, discreto desconforto abdominal, sensação de peso pélvico ou pequeno sangramento. Esses sintomas podem ser normais e não significam, por si só, falha do tratamento.
  • Banhos de chuveiro estão liberados. Evite banheira, piscina e mar até nova orientação.
  • Atividades profissionais leves estão liberadas. Se o trabalho exigir esforço físico intenso, deve-se avaliar afastamento temporário.
  • O teste de gravidez, beta-hCG, deve ser realizado na data orientada pela equipe, mesmo que tenha ocorrido sangramento. Não realizar teste de farmácia antes da data indicada, para evitar dúvidas e ansiedade desnecessária.
  • Procure a equipe caso apresente dor abdominal intensa, distensão abdominal importante, febre, sangramento volumoso ou qualquer sintoma que gere preocupação.

Uma mensagem final

Este é um momento muito especial. Sabemos que ele vem acompanhado de expectativas, esperança e de ansiedade.

Procure viver esses dias com tranquilidade, confiança e serenidade. A medicina faz tudo o que é possível com técnica, cuidado, responsabilidade e atenção aos detalhes. A partir daqui, começa também o tempo da natureza agir.

O mais importante agora é seguir corretamente as orientações, usar as medicações conforme prescrito e aguardar o exame na data programada.

Mantenha a confiança, preserve a esperança e tenha fé. Se Deus quiser, tudo dará certo.

D. Decisões importantes para o Dia “D”

1. Avaliação da qualidade dos embriões e escolha do dia da transferência (3º ou 5º dia?):

No dia seguinte à fertilização, que ocorre horas após a aspiração dos óvulos, os embriões são analisados para verificar qual a porcentagem dos óvulos maduros que foram fertilizados. Na maioria das vezes, mesmo nos casos de ICSI, uma parte desses óvulos não se fertiliza. Já neste momento pode ser feita uma análise inicial microscópica e prognóstica da qualidade desses embriões e quais são os que têm maior chance de sobreviver e alcançar um estágio mais avançado de divisão celular. No terceiro dia, os embriões são mais uma vez estudados para que se faça uma nova classificação dos melhores. A classificação é baseada na “morfologia”.

De um modo geral, sempre aguardamos a evolução dos embriões para que estes embriões alcancem o estágio de blastocisto (mais de 100 células), que tem a maior chance de implantação. Em algumas situações específicas, podemos transferir os embriões em estágio de clivagem, com somente 8 células. Esta conduta é recomendada somente em situações excepcionais.

Blastocistos: Geralmente a melhor opção. Normalmente, por vias naturais, o embrião chega à cavidade uterina com cinco a sete dias de vida, em um estágio chamado blastocisto. Assim, parece claro que, quando transferimos a mulher os embriões se encontram neste estágio (ou seja, cinco a sete dias de evolução, a chance de gravidez deve ser maior). Quando a programação é serem vitrificados, podemos ainda esperar até sete dias para ver se alcançam a fase de blastocisto. Entretanto, nem sempre conseguimos que o embrião chegue a este estágio no laboratório e sabemos que muitos embriões serão perdidos.

Avaliação morfológica do embrião até o 5º dia de desenvolvimento. Algumas vezes, no laboratório, só alcança este estágio no 6º ou 7º dia de evolução

2.     Quantos Embriões Devem Ser Transferidos?

O Conselho Federal de Medicina (CFM), desde a RESOLUÇÃO CFM Nº 2.294, DE 27 DE MAIO DE 2021 (Normas Éticas para a Utilização das Técnicas de Reprodução Assistida), definiu quanto ao número de embriões a serem transferidos, de acordo com a idade. Entretanto, independentemente da idade da mulher, A RECOMENDAÇÃO ATUAL É TRANSFERIR UM ÚNICO EMBRIÃO. Deste modo, evitamos complicações próprias da gestação múltipla como partos prematuros, diabetes gestacional e Doença Hipertensiva da Gravidez (eclâmpsia). Entretanto, em situações especiais, se for o desejo da paciente, se ela tiver ciência dos riscos da gestação múltipla e se não houver riscos conhecidos que ponham sua saúde em risco e contraindiquem a gestação múltipla, podemos transferir, NO MÁXIMO, dois (2) embriões.

IMPORTANTE:

Hoje, com a alta tecnologia empregada nos tratamentos de fertilização, a recomendação é transferir UM EMBRIÃO, NO MÁXIMO DOIS BLASTOCISTOS, mas a decisão deverá ser individualizada para cada caso.

6ª Fase – suporte hormonal

Após a coleta dos óvulos, se a paciente for transferir os embriões neste ciclo, iniciamos o suporte de fase lútea com progesterona, estradiol e outras medicações quando for necessário.

Após a transferência, independentemente de ciclo fresco ou de congelado, realizamos um controle rigoroso das condições hormonais a fim de mantê-los em níveis satisfatórios para um adequado desenvolvimento embrionário intrauterino. As doses recomendadas desses hormônios são ajustadas de acordo com a necessidade da paciente.

Durante a fase lútea, podem ser realizados exames de sangue que comprovam o equilíbrio hormonal (estradiol > 200 pg/mL e progesterona > 20 ng/mL). Caso haja necessidade, as doses da progesterona poderão ser modificadas e/ou introduzida a reposição de estradiol, caso já não esteja sendo feita.

Diagnóstico da gestação:

O teste de gravidez e beta-hCG é realizado 9-10 dias após a transferência dos embriões e repetido a cada 2 ou 3 dias para acompanhar a evolução da gestação. O suporte hormonal deverá ser mantido até 12 semanas de gestação. Após 2 semanas do primeiro teste, realizamos uma ultrassonografia para confirmarmos se a gravidez está bem-posicionada. O exame de ultrassom poderá ser repetido a cada duas semanas até completar 12 semanas, quando então a paciente deve seguir seu pré-natal com todos os cuidados e recomendações. 

Taxas de sucesso com a FIV

O sucesso da FIV vai depender de vários fatores:

  • Idade da mulher;
  • Qualidade dos óvulos e espermatozoides;
  • Qualidade dos embriões;
  • Qualidade endometrial;
  • Presença de outros fatores: mioma, adenomiose, endometriose, endometrite etc.

A idade da mulher é o maior preditor de sucesso da FIV, caindo progressivamente com o avançar da idade. Enquanto mulheres abaixo dos 35 anos e em condições ideais têm taxa de gravidez superior 70% em ciclos de FIV, essa taxa cai para menos de 20% nas maiores de 42 anos.

Taxa de gravidez por transferência embrionária de acordo com a idade materna

Os dados apresentados acima são as taxas de gravidez por transferência, ou seja, as taxas de sucesso quando se tem pelo menos um embrião para transferência. É importante ressaltar que, quando falamos da idade mulher interferindo nas chances de sucesso, estamos falando da idade do óvulo. A idade de quem receberá os embriões não interfere nas chances de sucesso (receptora de óvulos doados).

COMPLICAÇÕES DA FIV

As complicações da FIV são incomuns e, em geral, não são graves, mas, em uma pequena parcela de casos, podem se complicar e levar até a óbito. Essas complicações podem ser divididas em 3 grupos:

1 – Complicações agudas decorrentes da estimulação ovariana: o ovário pode responder demais e levar à Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO). Casos leves têm frequência de até 20%, moderados de 3-6% e, em sua forma mais severa, ocorrem entre 0,5 a 2% dos ciclos de estimulação ovariana. Atualmente, a SHO tem diminuído de frequência por meio do uso de novos protocolos.

2 – Complicações decorrentes da coleta de óvulos, como:

  • Lesão da artéria ilíaca: muito rara, pode levar à laparotomia de urgência, com grande chance de complicações sérias.
  • Sangramento ovariano após punção: também infrequente (0,5% dos casos), mas pode necessitar de internação para observação e até abordagem cirúrgica para cauterização.
  • Infecção pós-punção: descrita em cerca de 0,3% dos casos, necessitando, em casos mais graves, de tratamento antibiótico e até cirúrgico.

3 – Complicações obstétricas:

  • Gravidez múltipla: a taxa de gemelaridade chega até 20% das gravidezes de FIV.
  • Prematuridade e baixo peso ao nascer: bebês de FIV/ICSI têm até 2x mais risco de restrição de crescimento, baixo peso ao nascer e parto prematuro.

PROTOCOLOS ESPECIAIS PARA MULHERES MÁS RESPONDEDORAS

  • Duostim: protocolo dupla coleta em um único ciclo: O DuoStim, ou Double Stimulation (Dupla Estimulação), é um protocolo de estimulação ovariana que permite realizar duas estimulações e duas coletas de óvulos dentro do mesmo ciclo menstrual. Seu principal objetivo é aumentar, em um período mais curto, o número total de oócitos disponíveis, sendo especialmente útil para mulheres com baixa reserva ovariana, má resposta à estimulação ou necessidade de acumular óvulos e embriões. Em um tratamento convencional de fertilização in vitro (FIV), procura-se estimular o desenvolvimento de vários folículos para obter um número adequado de óvulos maduros. Entretanto, nem todos os óvulos coletados serão maduros, nem todos serão fertilizados e nem todos os embriões formados chegarão ao estágio de blastocisto ou apresentarão potencial adequado para transferência. Por esse motivo, nas pacientes que produzem poucos óvulos, frequentemente é necessário realizar mais de uma estimulação para aumentar as chances de formação de embriões potencialmente competentes. O DuoStim procura acelerar esse processo aproveitando o conceito de que podem ocorrer múltiplas ondas de recrutamento folicular durante um mesmo ciclo ovariano. Assim, após a primeira estimulação e coleta dos óvulos, uma nova estimulação é iniciada ainda na fase lútea, geralmente poucos dias depois, sem a necessidade de aguardar a próxima menstruação. Na primeira fase, a estimulação é realizada de maneira semelhante aos protocolos convencionais, podendo ser utilizado antagonista do GnRH para impedir a ovulação precoce e agonista do GnRH para desencadear a maturação final dos óvulos. Aproximadamente cinco dias após a primeira coleta, inicia-se a segunda estimulação. Como o endométrio não estará sincronizado para uma transferência embrionária naquele ciclo, os embriões obtidos são congelados para transferência posterior. Estudos mostram que a segunda estimulação pode proporcionar quantidade de óvulos semelhante ou, em alguns casos, até superior a primeira, reforçando o conceito de que os folículos recrutados durante a fase lútea também podem originar oócitos maduros e embriões com potencial reprodutivo. Além da avaliação da reserva ovariana e da resposta aos medicamentos, considero importante observar quantos folículos permanecem nos ovários após a primeira coleta. Essa relação pode ajudar a estimar o potencial de aproveitamento de uma segunda onda folicular. Na minha proposta de avaliação clínica, quando o número de óvulos coletados é maior que o número de folículos remanescentes, a indicação tende a ser menor; quando os números são aproximadamente semelhantes, considero uma indicação intermediária; e quando o número de folículos remanescentes é superior ao número de óvulos obtidos na primeira coleta, considero uma forte indicação para DuoStim, pois existe maior possibilidade de aproveitamento folicular em uma segunda estimulação. Esse critério é uma proposta baseada na experiência clínica e na interpretação individualizada da dinâmica folicular, devendo sempre ser associado à idade da paciente, reserva ovariana, histórico de respostas anteriores e objetivos do tratamento. É importante destacar que o DuoStim não garante uma melhor resposta em todas as pacientes. Em nossa experiência, a segunda fase pode apresentar melhor rendimento em uma parcela significativa dos casos, próxima de 80%, mas resultados inferiores também podem ocorrer. Além disso, a segunda estimulação costuma ser mais prolongada, podendo exigir maior quantidade de medicamentos e aumentar o custo do tratamento. Quando bem indicado, entretanto, o DuoStim pode ser uma estratégia valiosa para ganhar tempo e aumentar o número acumulado de óvulos e embriões, especialmente em mulheres nas quais cada ciclo e cada oócito obtido têm grande importância para as chances futuras de gravidez.
  • ESTIMULAÇÃO NA FASE LÚTEA: a estimulação ovariana na fase lútea é uma estratégia alternativa que permite iniciar ou reiniciar a estimulação após a ovulação, aproveitando as diferentes ondas de crescimento folicular que ocorrem durante o ciclo menstrual. Embora não seja o protocolo habitual, pode ser especialmente útil quando há necessidade de otimizar o tempo ou aumentar o número de óvulos obtidos. Suas principais indicações incluem pacientes que precisam preservar a fertilidade com urgência, como antes de tratamentos oncológicos, mulheres que apresentaram resposta insatisfatória na estimulação realizada na fase folicular e situações em que se observa uma nova população de folículos na fase lútea. O protocolo utiliza gonadotrofinas, com acompanhamento por ultrassonografias e, quando necessário, dosagens hormonais. Quando os folículos atingem o desenvolvimento adequado, realiza-se o trigger de maturação e a coleta dos óvulos cerca de 34 a 36 horas depois. Como o ambiente hormonal da fase lútea não é ideal para a implantação, geralmente os embriões são congelados para transferência posterior. Essa estratégia também pode integrar o DuoStim, que realiza duas estimulações no mesmo ciclo, sendo particularmente interessante para mulheres com baixa reserva ovariana ou quando existe necessidade de acumular óvulos ou embriões em curto período.
  • Mini-FIV: ao invés de altas doses hormonais para tentar recrutar um número maior de folículos ovulatórios, opta-se por modelos mais econômicos (protocolo de Mínima Estimulação Ovariana – MEO), em que se obtém um número pequeno de óvulos, mas com as vantagens de não ter os efeitos colaterais de uma possível hiperestimulação ovariana e ter um custo financeiro muito menor. Nestes protocolos, costumamos associar medicações via oral como o citrato de clomifeno e o letrozole, que levam ao aumento da produção endógena de gonadotrofinas, ajudando na estimulação ovariana.
  • Banco de Óvulos/Embriões ou Armazenamento de Óvulos/Embriões: a recente introdução do “Banco de Embriões” tem sido indicada em mulheres com baixa reserva, pois, por meio de repetidas estimulações, os embriões são armazenados e depois transferidos em uma única etapa. Como essas mulheres geralmente produzem poucos óvulos em cada estimulação e, consequentemente, formam poucos embriões, além de apresentarem, pela idade mais avançada, maior probabilidade de alterações embrionárias, a realização de coletas sucessivas permite acumular um número maior de embriões. Com isso, aumentam as chances de se obter pelo menos um embrião “competente”, com maior potencial de implantação e evolução para uma gestação saudável.
  • O uso do LH prévio à estimulação: O uso de LH antes da estimulação ovariana tem princípios semelhantes ao uso de testosterona prévia (uso de testosterona antes do estímulo ovariano). O LH é um hormônio produzido pela glândula hipófise, que age inicialmente nas células da teca, produzindo andrógenos (hormônios masculinos), que serão convertidos em estradiol pela granulosa. Frente aos estudos mostrando benefícios com uso da testosterona em más respondedoras, sugeriu-se que uso de LH prévio poderia aumentar a sensibilidade dos folículos ao FSH via aumento de andrógenos. Pensando nisso, um estudo francês realizou um ensaio clínico randomizado com 146 mulheres avaliando o uso de LH antes da estimulação ovariana e demonstrou aumento no número de folículos antrais e de óvulos fertilizados nas pacientes que fizeram uso do LH.

 O protocolo acima tem 3 fases:

  • Uso de anticoncepcional (de baixa dosagem) juntamente com testosterona transdérmica por 10 a 12 dias. Caso a paciente tenha FSH elevado, esta fase será mantida até que FSH esteja abaixo de 12 mUI/ml.
  • Interrompe-se o uso do anticoncepcional e inicia uso de LH (Luveris®) 150 UI/dia por 4 dias via subcutânea, mantendo uso da testosterona transdérmica.
  • Inicia-se a estimulação ovariana com FSH+LH (Pergoveris®) ou hMG (Menopur® ou Merional®). O uso de gonadotrofinas com ação LH associada, se deve a estudos que demonstram ter benefício em más respondedoras e em pacientes mais velhas.

 Acreditamos que este protocolo pode ser útil para algumas mulheres mais velhas e/ou com baixa reserva ovariana para se obter uma melhor resposta ovariana, embora sabemos que os resultados ainda são limitados. Fazemos uma ressalva que o objetivo é tentar melhorar a resposta em termos de ter mais óvulos, mas acreditamos não ter influência na qualidade dos mesmos.

Protocolo LH prévio ao ciclo

TIME-LAPSE: UM AVANÇO TECNOLÓGICO QUE PODE MELHORAR OS RESULTADOS

Time-Lapse (EmbryoScope® Plus) é uma incubadora (local é onde os embriões se desenvolvem no período em que estão no laboratório, antes de serem transferidos para o útero), que difere das outras por possuir uma câmera de vídeo acoplada ao sistema, que permite fazer vídeos do desenvolvimento dos embriões e melhorar o acompanhamento da fertilização até a transferência para o útero da mulher. Isto tem um efeito muito positivo na escolha do melhor blastocisto e, provavelmente, nos melhores resultados. As pacientes poderão até receber um vídeo sobre o desenvolvimento de seus embriões. A reprodução assistida está avançando muito, especialmente no campo tecnológico, já que as clínicas não param de incorporar novos elementos a seus laboratórios para alcançar o objetivo final perseguido: um bebê saudável em casa. Uns dos avanços mais marcantes nos últimos anos a este respeito são as incubadoras com tecnologia Time-Lapse, cuja câmera permite ver a evolução dos embriões sem ter que removê-los da incubadora para o check-up. As vantagens dessas incubadoras sobre as convencionais são notáveis, já que seu sofisticado sistema de captura de imagens permite registrar mudanças no desenvolvimento embrionário as quais, com as incubadoras convencionais, podem passar despercebidas. A incubadora Time-Lapse possui vários compartimentos separados fisicamente, onde os embriões são introduzidos, cada um com uma câmera que apreende imagens a cada 10 minutos.


Conheça mais detalhes sobre o uso do Time Lapse no capítulo “Inteligência Artificial”.

 

A incubadora possui um software que converte todas essas imagens em um vídeo, por meio do qual as pacientes podem ver os primeiros dias de desenvolvimento dos embriões concentrados em poucos minutos. Graças a este sistema, os embriologistas podem ter informações sobre os embriões que estão em cultivo no laboratório, o que lhes permite melhor seleção daqueles com maiores possibilidades de implantação. Desta forma, a cultura até o estágio de blastocisto dos embriões ocorre sob condições estáveis de temperatura e umidade, CO2 e baixa concentração de oxigênio, como aconteceria em condições normais no corpo de uma mulher. Em geral, qualquer paciente em tratamento de fertilização in vitro poderia usar este tipo de incubadora, mas ela é especialmente indicada para casais que passaram por processos anteriores fracassados ou por casais que desejam apenas transferir um único embrião.

INTELIGÊNCIA ARTIFICIAL

A inteligência artificial (IA) vem ganhando espaço na reprodução assistida como uma ferramenta capaz de analisar grandes volumes de dados e imagens, reconhecer padrões e auxiliar médicos e embriologistas em decisões que tradicionalmente dependiam, em grande parte, da avaliação humana. Técnicas baseadas em aprendizado de máquina, deep learning e modelos preditivos já são utilizadas para estudar óvulos, espermatozoides e embriões, além de contribuir para a personalização dos tratamentos de fertilização in vitro (FIV). O objetivo não é substituir o profissional, mas fornecer informações adicionais que possam tornar as decisões mais consistentes, objetivas e individualizadas.

Uma das aplicações mais importantes está na avaliação embrionária. O sistema Time Lapse, como o EmbryoScope, descrito no capítulo anterior, permite acompanhar continuamente o desenvolvimento dos embriões dentro da incubadora por meio de imagens obtidas em intervalos regulares, sem necessidade de removê-los do ambiente controlado. Dessa forma, é possível observar o momento das divisões celulares, a simetria das células, alterações morfológicas e diferentes padrões de desenvolvimento. A associação dessas informações a algoritmos de inteligência artificial pode ampliar a quantidade de dados disponíveis para a escolha do embrião com melhor prognóstico. No IPGO, essa tecnologia faz parte das estratégias utilizadas para aumentar a precisão da avaliação embrionária.

A inteligência artificial também começa a ser utilizada antes mesmo da formação do embrião. As plataformas MAGENTA e VIOLET, da Future Fertility, utilizam deep learning para analisar imagens de óvulos e estimar seu potencial reprodutivo. O MAGENTA é direcionado aos óvulos obtidos durante ciclos ativos de fertilização in vitro, oferecendo informações adicionais sobre seu potencial de desenvolvimento. Já o VIOLET foi desenvolvido especialmente para mulheres que congelam óvulos para preservação da fertilidade. A ferramenta procura fornecer uma estimativa individualizada da probabilidade futura de sucesso, podendo auxiliar na decisão sobre a necessidade ou não de realizar novas coletas de óvulos. Embora essas estimativas não possam garantir uma gravidez, representam uma evolução em relação à avaliação exclusivamente baseada no número de óvulos obtidos.

Outro exemplo é a MAIA, Morphological Artificial Intelligence Assistance, tecnologia que integra informações provenientes do acompanhamento time-lapse à análise automatizada de grande número de imagens embrionárias. O sistema procura reconhecer características associadas a maior potencial gestacional e auxiliar na classificação dos embriões. Outras plataformas seguem princípio semelhante. O KIDScore, por exemplo, atribui pontuações de acordo com parâmetros do desenvolvimento embrionário, enquanto o ERICA utiliza inteligência artificial para analisar imagens estáticas e classificar embriões segundo seu prognóstico. Essas ferramentas buscam reduzir a subjetividade inerente à avaliação morfológica tradicional, na qual diferentes embriologistas podem atribuir classificações distintas ao mesmo embrião. A IA funciona, portanto, como uma segunda camada de análise, complementando, e não substituindo, a experiência do laboratório.

Na fertilidade masculina, algoritmos também estão sendo desenvolvidos para reconhecimento e seleção de espermatozoides. Tecnologias como OMA Sperm Insight e SpermSearch utilizam inteligência artificial para identificar células com características potencialmente mais favoráveis à fertilização. O SpermSearch tem sido estudado inclusive para auxiliar na localização de espermatozoides em amostras testiculares de pacientes com azoospermia, situação na qual a procura manual pode ser extremamente trabalhosa. Outra área em desenvolvimento é a ICSI automatizada, na qual sistemas robotizados podem participar de etapas como identificação, captura e injeção do espermatozoide no interior do óvulo. Já existem relatos de nascimentos após procedimentos com maior grau de automação, mostrando que algumas etapas tradicionalmente dependentes da habilidade manual poderão, no futuro, contar com suporte robótico.

O potencial da IA na reprodução assistida é amplo. A integração de idade, reserva ovariana, características dos gametas, desenvolvimento embrionário e dados clínicos pode permitir modelos cada vez mais individualizados para estimar prognósticos, selecionar estratégias terapêuticas e auxiliar casais a compreender melhor suas possibilidades. Em teoria, uma seleção mais eficiente de óvulos, espermatozoides e embriões também poderia reduzir o número de tentativas necessárias para alcançar uma gestação. Entretanto, é fundamental diferenciar capacidade de previsão de desfechos intermediários de um verdadeiro aumento comprovado das taxas de nascimento. Apesar dos resultados promissores, ainda faltam estudos clínicos robustos demonstrando que todas essas tecnologias efetivamente aumentam, de maneira consistente, as taxas de gravidez ou de nascidos vivos.

Essa rápida evolução também traz questões éticas importantes. Uma delas é o chamado problema da “caixa-preta”: determinados algoritmos chegam a uma classificação ou recomendação sem que seja possível compreender com clareza quais características determinaram aquela conclusão. Isso pode dificultar a explicação ao paciente e a própria avaliação crítica pelo médico. Também existe a questão do consentimento informado. Os pacientes devem saber quando seus dados, imagens de gametas ou embriões estão sendo avaliados por sistemas de IA e compreender suas limitações. Outro ponto é a possibilidade de aumento das desigualdades. Quando oferecidas como tecnologias adicionais ou “add-ons”, essas ferramentas podem elevar o custo do tratamento antes mesmo de existir comprovação definitiva de benefício clínico.

Também precisam ser discutidos temas como proteção de dados, possíveis vieses dos algoritmos, regulamentação e responsabilidade diante de erros. Um sistema treinado predominantemente com dados provenientes de determinada população pode ter desempenho diferente em outros grupos de pacientes. Além disso, mesmo quando a tecnologia apresenta alta precisão estatística, permanece a questão de quem deve responder por uma decisão inadequada: o desenvolvedor do algoritmo, o laboratório, o médico ou a instituição que decidiu utilizá-lo. A automatização excessiva também não deve transformar um tratamento profundamente humano em um processo puramente tecnológico. Fertilidade envolve expectativas, frustrações, decisões familiares e questões emocionais que não podem ser traduzidas exclusivamente em probabilidades matemáticas.

Assim, a inteligência artificial provavelmente terá participação crescente em todas as etapas da reprodução assistida, desde a avaliação dos gametas até a seleção embrionária e a construção de modelos individualizados de prognóstico. Tecnologias como Time-Lapse, MAGENTA, VIOLET e MAIA, já incorporadas à prática do IPGO, demonstram como ferramentas computacionais podem acrescentar informações às decisões clínicas. Entretanto, sua utilização deve permanecer criteriosa, baseada em validação científica e integrada ao julgamento de médicos e embriologistas. A inteligência artificial deve ser compreendida como uma ferramenta de apoio à decisão e não como substituta da experiência profissional. O avanço tecnológico será realmente útil quando conseguir combinar maior precisão e eficiência com transparência, segurança, equidade e humanização do cuidado.

BIÓPSIA DE EMBRIÕES ESTUDO GENÉTICO (PGT-A)

A configuração cromossômica normal, ou a integridade cromossômica do embrião, é fundamental para determinar a sua qualidade e a provável chance de gravidez. Chamamos de configuração cromossômica perfeita e saudável um embrião euploide, isto é, que têm todos os 46 cromossomos (46, XX ou 46, XY), que são os que têm maior chance de gravidez. Chamamos de embrião aneuploide quando tiver um número alterado de cromossomos, para mais (trissomias) ou para menos (monossomias), ambos com menor chance de gestação, maior chance de abortos, ou ainda, em poucos casos, bebês que nascem com anomalias compatíveis com a vida (Síndrome de Down – trissomia do cromossomo 21, Síndrome de Edwards – trissomia do cromossomo 18 e outros). O fato é que se observa que, nos tratamentos de fertilização, somente 50% dos embriões resultantes de fertilização, mesmo em mulheres jovens, são cromossomicamente normais, e este número é ainda menor em mulheres acima dos 40 anos, aproximadamente 15%. Os embriões conseguidos por estas mulheres podem ser geneticamente e previamente selecionados por um exame chamado PGT-A (Teste Genético Pré-Implantacional para Aneuploidia). Desta maneira, oferecemos a estes casais chances realistas de conseguirem uma gestação saudável, com os próprios óvulos. Mulheres mais velhas produzem, com mais frequência, embriões alterados, que chamamos de “incompetentes” (aneuploides), que não se desenvolvem, levam a um aborto espontâneo ou resultam em bebês anormais. Assim, o PGT-A pela técnica de NGS pode ser somado ao “Banco de Embriões”, para identificar quais os embriões “competentes” capazes de proporcionar uma gestação saudável.

Taxa de Blastocistos Aneuploides

Considerando que parte dos embriões gerados em FIV são alterados, e esta porcentagem é maior em mulheres mais velhas, quanto maior o número de embriões gerados, maior a chance de pelo menos um embrião normal. Assim, o PGT-A pode ser somada ao “Banco de embriões”, para identificar quais os embriões “competen­tes” capazes de proporcionar uma gestação saudável.

Chance de pelo menos um embrião normal na biópsia

O que é biópsia embrionária?

Biopsia Embrionária (Trofectoderma): é um procedimento de retirada de células do embrião (trofectoderma: células que vão originar as estruturas da placenta) para análise genética ou cromossômica. É muito importante que a biópsia seja realizada de maneira correta para que não comprometa o desenvolvimento do embrião no futuro. Essas células, então, poderão ser submetidas às seguintes análises:

  • PGS (Pré-implantation Genetic Screening) em português, Triagem Genética Pré-Implantacional): atualmente denominado PGT-A (Preimplantation Genetic Testing – Aneuplody ou Teste Genético Pré-implantacional para aneuploidias) é um exame realizado no embrião antes da implantação no útero, com o objetivo de diagnosticar a existência de alguma doença cromossômica. Essa avaliação estuda os 24 cromossomos do corpo humano (22 pares de cromossomos autossomos denominados com números de 1 a 22 e, mais dois sexuais X e Y). Essas técnicas são capazes de identificar todas as anomalias cromossômicas chamadas aneuploidias, que são alterações de perdas ou ganhos no número de cromossomos, causados por erros na divisão celular. Os embriões gerados com cromossomos a mais ou a menos, não conseguem se desenvolver normalmente, e são a principal causa de falhas reprodutivas. Entre as aneuploidias mais conhecidas estão as síndromes de Down, Patau, Edwards, Klinenfeter e Turner. As técnicas detectam alterações envolvendo todos os 24 cromossomos e são realizadas em uma fase adiantada de evolução embrionária, o blastocisto, geralmente no quinto dia após a fecundação (120 horas), o que permite avaliar um número maior de células (de 6 a 10) e, consequentemente, obter um resultado mais preciso. A retirada das células embrionárias ocorre após a realização de uma pequena abertura na região externa do blastocisto, chamada de trofectoderma. Algumas células que se exteriorizam por essa aber­tura são delicadamente aspiradas e encaminhadas ao laboratório de genética. Os embriões saudáveis são transferidos para o útero. Essa avaliação pode aumentar a chance de sucesso do tratamento. Para facilitar o entendimento, padronizou-se nomear o exame PGT-A. 

CONFLITOS SOBRE A BIÓPSIA EMBIONÁRIA – UM CASTELO DE AREIA

O teste genético pré-implantacional para aneuploidias (PGT-A) representa um dos avanços mais importantes da reprodução assistida. Seu objetivo é analisar o número de cromossomos do embrião antes da transferência para o útero, auxiliando na seleção daqueles com maior probabilidade de apresentar uma constituição cromossômica adequada. Entretanto, apesar de sua importância, o PGT-A não deve ser interpretado como um exame infalível nem como uma garantia de gravidez ou de nascimento de um bebê saudável.

Para realizar o exame, algumas células são retiradas do trofectoderma do blastocisto, geralmente entre o quinto e o sétimo dia de desenvolvimento. O ponto fundamental é que essas poucas células representam apenas uma pequena amostra do embrião. Por isso, o resultado encontrado na biópsia pode não refletir exatamente a constituição cromossômica de todas as suas células.

Essa limitação torna-se particularmente importante nos chamados embriões mosaicos, nos quais coexistem células cromossomicamente normais e alteradas. Atualmente, já sabemos que determinados embriões classificados como mosaicos podem implantar, evoluir adequadamente e resultar no nascimento de crianças saudáveis, embora suas taxas de implantação possam ser inferiores às observadas com embriões euploides. A decisão sobre a transferência deve considerar o tipo e o grau do mosaicismo, os cromossomos envolvidos e, preferencialmente, incluir aconselhamento genético individualizado.

Outro aspecto que merece atenção é a possibilidade de resultados que não representem perfeitamente o potencial real do embrião. Existem relatos científicos de nascimento de crianças cromossomicamente normais após a transferência de embriões inicialmente classificados pelo PGT-A como alterados. Esses casos reforçam uma questão importante: um resultado de PGT-A é uma ferramenta de seleção embrionária, e não uma sentença definitiva sobre todo o embrião.

Por esse motivo, preocupa-me principalmente o risco de que um embrião com potencial reprodutivo seja descartado exclusivamente com base no resultado da biópsia. Quanto menor o número de embriões disponíveis, mais relevante se torna essa reflexão, especialmente em mulheres de idade avançada ou com baixa reserva ovariana, para as quais cada blastocisto obtido pode representar uma oportunidade preciosa.

Isso não significa abandonar o PGT-A. O exame pode ser extremamente útil quando bem indicado e corretamente interpretado, particularmente em determinadas situações de idade materna avançada e em casos selecionados da reprodução assistida. Alterações cromossômicas estruturais conhecidas no casal, por sua vez, podem exigir testes genéticos específicos, como o PGT-SR.

Portanto, o PGT-A deve ser visto como uma poderosa ferramenta complementar, mas nunca como uma verdade absoluta. A tecnologia deve estar a serviço do julgamento clínico, e não o substituir. O verdadeiro desafio está em utilizar todas as informações disponíveis para aumentar as chances de gravidez sem correr o risco de excluir, de maneira precipitada, um embrião que ainda poderia resultar em uma criança saudável. Esse é o ponto central do dilema que comparo a um “castelo de areia”: uma tecnologia aparentemente sólida pode se mostrar mais complexa quando analisamos cuidadosamente suas limitações.

Aneuploidia Segmentar: Significado, Limitações do PGT-A e Potencial Reprodutivo

A evolução das técnicas de análise genética embrionária mostrou que a classificação dos embriões como simplesmente “normais” ou “alterados” é muito mais complexa do que se imaginava. Um dos achados que mais têm despertado atenção na medicina reprodutiva é a aneuploidia segmentar, situação em que não existe perda ou ganho de um cromossomo inteiro, mas apenas de uma pequena parte dele, denominada segmento cromossômico. Essa alteração pode corresponder a uma deleção, quando há perda de material genético, ou a uma duplicação, quando existe material adicional.

É importante diferenciar a aneuploidia segmentar do mosaicismo embrionário. No mosaicismo, coexistem no mesmo embrião populações de células geneticamente diferentes, enquanto uma alteração segmentar refere-se ao ganho ou à perda de uma região específica de um cromossomo. As duas condições podem ocorrer separadamente ou coexistir.

Essas alterações são identificadas principalmente pelo PGT-A, realizado por meio da biópsia de algumas células do trofectoderma do blastocisto. Entretanto, existe uma limitação fundamental: a biópsia analisa somente uma pequena amostra das células que formarão predominantemente a placenta, e não diretamente as células da massa celular interna que darão origem ao bebê. Portanto, o resultado encontrado nessa amostra nem sempre representa perfeitamente todas as células do embrião.

Essa constatação modificou de maneira importante a interpretação dos resultados do PGT-A. Durante muitos anos, embriões com aneuploidias segmentares eram frequentemente considerados inadequados para transferência. Atualmente sabemos que nem todas as alterações segmentares apresentam o mesmo significado biológico e nem todos esses embriões são necessariamente inviáveis. A interpretação deve considerar o cromossomo envolvido, o tamanho do segmento alterado, se existe deleção ou duplicação, os genes contidos naquela região e a possibilidade de mosaicismo.

Um estudo publicado em 2024 pelo NYU Langone Fertility Center trouxe informações importantes sobre esse tema. Foram transferidos 25 embriões classificados como portadores de aneuploidia segmentar não mosaico, cuidadosamente selecionados, obtendo-se uma taxa de nascidos vivos de aproximadamente 24%. Nos casos avaliados por diagnóstico pré-natal, os fetos apresentaram cariótipo normal. Esse resultado não significa que qualquer embrião com alteração segmentar possa ser transferido, nem que todos tenham essa mesma probabilidade de sucesso. Demonstra, entretanto, que alguns embriões anteriormente destinados ao descarte podem conservar potencial reprodutivo.

Na prática, os embriões euploides continuam sendo a primeira escolha para transferência, sempre que disponíveis. Entretanto, quando não existem embriões euploides, principalmente em mulheres com idade avançada, baixa reserva ovariana ou número muito reduzido de blastocistos, um embrião com aneuploidia segmentar não deve necessariamente ser descartado de maneira automática.

Cada situação deve ser avaliada individualmente pelo especialista em reprodução humana em conjunto com um geneticista especializado em genética reprodutiva. Algumas alterações continuam apresentando elevado risco e não devem ser consideradas para transferência, enquanto outras podem representar uma possibilidade real de gravidez após avaliação criteriosa e aconselhamento genético.

A principal mensagem é que a genética embrionária está deixando de ser interpretada apenas como uma divisão entre embriões “normais” e “anormais”. O avanço do conhecimento demonstra uma realidade muito mais complexa. O resultado do PGT-A deve orientar a decisão clínica, mas não deve ser interpretado isoladamente como uma sentença definitiva sobre o potencial de um embrião.

DOAÇÃO DE ÓVULOS

Quando se esgotam as possibilidades, ou o casal já está muito desgastado com múltiplas falhas de tratamentos, existe a opção de utilizar óvulos doados, cujas chances de sucesso estão próximas de 70%. A doação de óvulos é realizada no Brasil pelo IPGO há muitos anos. É ética e legal, contanto que não haja fins comerciais e seja anônima. Portanto, a doadora não saberá a identidade do casal receptor e vice-versa, é o que determina a lei e a ética. Chamamos de doadora a mulher que será estimulada para um ciclo de FIV, do qual resultará a coleta de vários óvulos que serão doados, na sua totalidade (doação exclusiva) ou metade deles (doação compartilhada), para um casal, sendo os embriões transferidos ao útero de outra mulher.  Gostaríamos de enfatizar que somos a favor da doação de óvulos como opção alternativa. Além do mais, é uma maneira segura e com chances estatisticamente maiores de se ter um bebê. E nós somos fortes defensores de indicar esta alternativa quando todas as outras já foram esgotadas. IPGO trabalha com ovodoação de maneira intensa.

Más respondedoras, principalmente quando se tem idade avançada, necessitam, muitas vezes, coletas repetidas seguidas do armazenamento de embriões vitrificados (banco de embriões). Essa conduta tem proporcionado uma taxa de gravidez considerável e deve ser ponderada. É justo que a maioria das pessoas prefira ter filhos com o seu próprio DNA, mas é preciso uma grande dose de paciência por parte do casal para repetidas estimulações dos ovários, coletas dos óvulos até que se consiga um embrião de excelente qualidade. Utilizar óvulos doados é uma opção segura e simples nesses casos.

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