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“O sucesso do tratamento de fertilização assistida não se restringe ao teste de gravidez positivo. Muito mais que isso, é a garantia de que a mãe e o bebê permanecerão saudáveis desde o início dos procedimentos até o nascimento da criança. Afinal, de nada adianta alcançar rapidamente a gravidez única, gemelar ou até mesmo tripla, se o tratamento e a gravidez provocarem complicações que levem ao comprometimento da saúde do bebê e da mãe durante o tratamento a que estiver sendo submetida”
Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi

Novo Exame Pode Explicar Falha Dos Tratamentos de Fertilização

17 de novembro de 2016
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Arnaldo Schizzi Cambiaghi
Amanda Volpato Alvarez
Rogerio Leão

 

“O IPGO realiza esta técnica na rotina de suas pacientes”

 

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Ressonância cine-mode-display: um novo exame que avalia contrações uterinas e pode ser útil em pacientes com mioma, endometriose e falhas de implantação em ciclos de fertilização in vitro

Sabemos que há vários fatores que contribuem para o embrião transferido em um ciclo de fertilização in vitro (FIV) conseguir se implantar no útero. A qualidade do embrião e a receptividade do endométrio interferem muito nesse sucesso, mas a implantação é um processo complexo e muitos fatores estão envolvidos. Muitas vezes transferimos embriões de boa qualidade, o endométrio está receptivo e, ainda assim, eles não implantam.

A implantação embrionária ocorre na fase lútea, ou seja, quando os níveis do hormônio progesterona estão elevados. Isso leva a um relaxamento na musculatura uterina, bloqueando suas contrações. Esse relaxamento uterino é muito importante para que o embrião possa interagir adequadamente com o endométrio, facilitando sua implantação. Em ciclos de fertilização in vitro (FIV), a transferência embrionária, ou seja, o momento onde os embriões são colocados no útero é o passo final e crucial para sua implantação. A inserção do cateter altera a fisiologia do processo de implantação, entretanto, conseguimos minimizar isto utilizando cateteres flexíveis e guiados por ultrassom, o que permite colocar os embriões em um local mais adequado com precisão e com o menor trauma possível. Entretanto, mesmo visualizando adequadamente o local onde colocamos os embriões, não sabemos se eles permanecerão no mesmo lugar.

Alguns estudos já demonstraram que o embrião transferido pode ser expelido pelo útero após a transferência embrionária, o que se atribui às contrações uterinas. Para confirmar isso, um estudo mediu contrações uterinas após uma simulação de transferência só com líquido e avaliou o quanto o fluido injetado era deslocado.

Esses estudos demonstraram que, normalmente, depois da transferência, aumentam as contrações uterinas; e que quanto maior sua frequência, mais o fluido era deslocado. Em casos que se tocou o fundo, foi observado um maior número de contrações e deslocamento do líquido. Em outro estudo, foi injetado líquido radiopaco no útero. Este líquido se moveu para trompas, colo e vagina em mais de 20% dos casos.

Esses estudos levantaram a hipótese de que, algumas vezes, as contrações uterinas poderiam levar os embriões a serem eliminados pelo colo, trompas ou vagina, e isso pode ser a causa das falhas de implantação.

Pensando nisso, um estudo com 220 ciclos de FIV mediu as contrações uterinas antes da transferência embrionária, dividindo as pacientes em quatro grupos de acordo com a frequência de contrações. Foi demonstrado que quanto menor o número de contrações, maior a taxa de gravidez e implantação. Enquanto que os grupos com menos contrações tiveram uma taxa de gravidez de 53%, naqueles com mais contrações, esta taxa foi de 14%. Outro dado importante neste estudo é que as concentrações séricas de progesterona foram inversamente proporcionais ao número de contrações, mostrando a importância de um nível adequado deste hormônio.

Como diminuir as contrações uterinas?

Como dito anteriormente, usar cateter flexível, muito cuidado na transferência (evitando tocar o fundo uterino) e níveis adequados de progesterona são importantes para o relaxamento uterino e a implantação. Além disso, um medicamento vem sendo testado: o Atosiban.

Atosiban é um antagonista da ocitocina, hormônio cuja ação na musculatura lisa uterina causa contrações uterinas. Alguns estudos sugerem ainda que, no endométrio, também há receptores para ocitocina cuja ação leva à produção de prostaglandinas, substâncias que causam reação inflamatória e contrações uterinas. Assim, foi sugerido que a utilização do Atosiban durante a transferência poderia diminuir o número de contrações e, assim, melhorar a chance de implantação. Para avaliar sua eficácia, um grande estudo randomizado com pacientes submetidas à FIV comparou o uso de Atosiban durante a transferência embrionária com placebo (400 pacientes) e não encontrou diferença entre os grupos nas taxas de gravidez, aborto ou implantação. Portanto, não utilizamos esta medicação de rotina em todas as pacientes.

Entretanto, um novo estudo avaliou somente pacientes com falha de implantação. Elas tinham em média 4,8 tentativas prévias de transferência de embriões de boa qualidade, sem sucesso. Neste estudo, avaliou-se o número de contrações uterinas antes e depois do Atosiban. Foi demonstrada uma redução acentuada no número de contrações de 6, em 4 minutos, para 2.6, o que foi estatisticamente significativo. Viram ainda que aquelas com um grande número de contrações (mais de 16/4min) tiveram uma redução maior com o uso do Atosiban: de 18,8 (em média) para 5.1. Neste estudo, a taxa de gravidez com uso desse medicamento foi de 43,7%, número bom, se levarmos em conta que houve múltiplas falhas prévias.

Esses estudos sugerem que nem todas as pacientes se beneficiam com o uso do Atosiban, mas, talvez, somente aquelas com contrações aumentadas.

Como medir as contrações uterinas?

As contrações uterinas podem ser medidas por um exame especial de ressonância nuclear magnética chamado ressonância cine-mode-display. As contrações uterinas são normalmente identificadas durante o exame de ressonância magnética. No entanto, são imagens isoladas. Este exame é uma ressonância nuclear magnética com um software capaz de medir as contrações uterinas e sua direção. A aquisição dinâmica com sequências específicas e a sua transformação em vídeo mostram claramente a movimentação uterina habitual e possíveis alterações que podem atrapalhar ou dificultar a implantação ou, ainda, representar uma causa de infertilidade.

O exame é realizado durante a ressonância de pelve e as contrações são medidas por pelo menos seis minutos, ciclo de tempo necessário para identificarmos, em geral, duas contrações. Além de avaliar seu sentido que, normalmente, é ascendente, ou seja, um facilitador no transporte do espermatozoide para a cavidade. Já a presença de contrações irregulares ou em número aumentado, dificulta a implantação do embrião. A paciente não deve utilizar Buscopan antes do exame.

Recomendamos realizar o exame durante a fase lútea (em geral entre 19° e 26° dia do ciclo), ou seja, após a ovulação, ou depois da reposição de progesterona, que simula a fase lútea. A progesterona tem o efeito de relaxar a musculatura uterina. Nas pacientes que, ainda assim, mantiverem contrações aumentadas, recomendamos o uso do Atosiban durante a transferência embrionária.

Miomas

É sabido que miomas uterinos podem prejudicar a chance de sucesso na FIV, dependendo de sua localização ou tamanho. A principal razão para o mioma prejudicar a fertilidade é quando ele pode distorcer a cavidade endometrial, levando à dificuldade de implantação e maior chance de aborto. Isso ocorre, principalmente, quando miomas são submucosos (dentro da cavidade endometrial), independentemente do tamanho. Já é bem estabelecido que miomas submucosos devem ser removidos antes de uma transferência embrionária.

Miomas intramurais estão menos associados à infertilidade, mas quando são grandes e próximos à cavidade endometrial também podem deformar a arquitetura uterina ou causar alterações circulatórias locais, processo inflamatório e liberação de citocinas, prejudicando a implantação dos embriões. Nestes casos, também é considerado necessário removê-los. Acreditava-se não ser necessário remover miomas intramurais que não distorcem a cavidade. Entretanto, uma meta-análise, revisão da literatura que incluiu 19 estudos com 6.087 pacientes de FIV, mostrou que pacientes com mioma, que não distorcem a cavidade, também têm menor chance de gravidez e de nascidos vivos que aquelas sem mioma em ciclo de FIV. O grande problema é que a cirurgia para retirada de miomas intramurais também distorce a arquitetura uterina, e não sabemos ao certo se removê-los irá melhorar as chances de sucesso. Assim, para miomas intramurais, a decisão de operar ou não ainda não está clara.

A ressonância com cine-mode-display pode ajudar nesta decisão. Pacientes com mioma podem ter aumento nas contrações uterinas, e isto pode ser um fator que contribui para as menores taxas de gravidez neste grupo. Um estudo com pacientes com miomas submetidas à FIV demonstrou que aquelas que tinham muitas contrações ou contrações irregulares (2 ou mais em 3 minutos) não engravidaram (de 22 pacientes, nenhuma engravidou). Já das 29 que só tinham 1 ou menos, 10 engravidaram (34%).

Esses resultados nos levam a pensar que talvez somente aquelas com muitas contrações devam retirar os miomas intramurais, mesmo sem distorção da cavidade. Outra opção é tentar o uso de Atosiban neste grupo de pacientes.

Endometriose

A ligação da endometriose com a fertilidade tem sido alvo de discussão há muitos anos. Todos os tipos e graus de endometriose podem influenciar a fertilidade, e seu tratamento melhora a chance de gravidez. Entretanto, é questionável indicar a FIV. Apesar de controverso, alguns estudos defendem que a doença interfere na receptividade endometrial pela ação de citocinas que atrapalham a implantação do embrião. Além disso, foi observado também que pacientes com endometriose têm aumento das contrações uterinas em relação a mulheres sem endometriose.

Um estudo randomizado avaliou o uso de Atosiban em pacientes com endometriose e demonstrou uma maior taxa de gravidez (58,3%) e de implantação (41%) no grupo que usou a medicação em relação a quem não o usou (taxa de gravidez de 38,3% e de implantação de 23,4%), o que foi estatisticamente significativo.

CONCLUSÃO

Ressonância cine-mode-display pode ser útil em pacientes com miomas, endometriose e falhas de implantação para tentar entender o motivo desta falha e orientar um tratamento alternativo com Atosiban para aumentar as chances de implantação.

 

Exemplos

Exemplo A: Paciente E.C.C, 46 anos com historio de 06 procedimentos de FIV sem sucesso. Três delas com seus próprios óvulos e outras três com óvulos doados. Nestas três últimas os embriões eram de boa qualidade. Não referia dor em cólica no momento da transferência dos embriões. Os exames habituais de falha de implantação haviam sido realizados, inclusive as trombofilias com exceção da pesquisa da flora microbiana endometrial, ERA e ressonância magnética cine mode display. O endométrio foi preparado com estradiol até a espessura 9 mm, foi adicionado progesterona por 05 dias e realizada a biópsia para a realização do ERA e a ressonância magnética com cine mode display que apresentou com 09 contrações em três minutos (vídeo 2). O exame ERA demonstrou um endométrio “receptivo” e a flora endometrial normal. A transferência embrionária foi realizada com o preparo hormonal idêntica aos exames realizados. Foi adicionado 30 minutos antes da transferência a medicação específicas para este problema e transferidos 02 embriões de boa qualidade. O Teste de gravidez foi positivo e gestação com evolução normal.

Imagem de Amostra do You Tube

Exemplo B: Paciente F.R.G, 34 anos, procurou o IPGO com histórico de infertilidade e endometriose severa. Já havia passado por 02 videolaparoscopias. Realizou 02 FIV seguidas de transferência embrionária sem sucesso. Blastocistos de boa qualidade. Referia cólica importante no momento da transferência dos embriões. Uma das vezes teve o ciclo preparado para a transferência de embriões vitrificados. Realizou os exames de falha de implantação do IPGO. Na RM apresentava espessamento em útero sacro (sugestivo de endometriose) e adenomiose discreta. Na RMCMD tinha 08 contrações uterinas em 01 minuto (Video 3).
Realizou nova FIV e transferiu 02 embriões de boa qualidade, recebendo tratamento clinico para as contrações uterinas até 12 semanas de gestação. Teste de gravidez positivo com evolução normal até o dia do parto.

Imagem de Amostra do You Tube

Protocolos Atosiban – IPGO

Protocolo 1: Fazer 1 ampola de 6.75 mg (0,9 ml) endovenoso em bolus durante 1 minuto, 30 minutos antes da transferência embrionária
Protocolo 2: Da ampola de 37.5mg/5ml, aspirar 0,9 ml e fazer em bolus durante 1 minuto, 30 minutos antes da transferência. O restante dilui em soro de 100 ml e deixa em infusão contínua com 58 ml/h por 1 hora. Após, reduz para 21 ml/h por 2 horas.

 

Referências Bibliográficas

1. Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Taylor S, de Ziegler D, Frydman R. Uterine contractions at the time of embryo transfer alter pregnancy rates after in-vitro fertilization. Hum Reprod. 1998 Jul;13(7):1968-74.

2. He Y, Wu H, He X, Xing Q, Zhou P, Cao Y, Wei Z. Administration of Atosiban in patients with endometriosis undergoing frozen–thawed embryo transfer: a prospective, randomized study. Fertil Steril. 2016 Aug;106(2):416-22.

3. Kido A, Togashi K, Kataoka ML, Nakai A, Koyama T, Fujii S. Intrauterine devices and uterine peristalsis: evaluation with MRI. Magn Reson Imaging. 2008 Jan;26(1):54-8.

4. Kido A1, Togashi K, Kataoka M, Maetani Y, Nakai A, Kataoka ML, Koyama T, Fujii S. The effect of oral contraceptives on uterine contractility and menstrual pain: an assessment with cine MR imaging. Hum Reprod. 2007 Jul;22(7):2066-71.

5. Lan VT, Khang VN, Nhu GH, Tuong HM. Atosiban improves implantation and pregnancy rates in patients with repeated implantation failure. Reprod Biomed Online. 2012 Sep;25(3):254-60.

6. Nakai A, Koyama T, Fujimoto K, Togashi K. Functional MR imaging of the uterus. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2008 Nov;16(4):673-84

7. Ng EH, Li RH, Chen L, Lan VT, Tuong HM, Quan S. A randomized double blind comparison of atosiban in patients undergoing IVF treatment. Hum Reprod. 2014 Dec;29(12):2687-94.

8. Zhu L, Xiao L, Che HS, Li YP, Liao JT. Uterine peristalsis exerts control over fluid migration after mock embryo transfer. Hum Reprod. 2014 Feb;29(2):279-85.

 

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