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NIPT – PANORAMA – Exame para Gestante

1 de agosto de 2009
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*ESTE EXAME PODE SER REALIZADO NO IPGO

Novo exame para gestante avalia a saúde do bebê no início da gravidez e pode substituir a amniocentese

O exame de sangue chama-se “NIPT – Panorama” e faz diagnóstico de Síndrome de Down e de outras doenças genéticas.
Pode ser feito já no 2º mês de gestação.
É coletado no Brasil – no IPGO – e uma amostra é enviada ao laboratório Natera Inc, nos Estados Unidos.

Panorama pertence a um grupo de exames que leva o nome geral de NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing – em português: Testes – Pré-Natal – Não Invasivos) e analisa, pelo sangue materno, a saúde cromossômica do bebê em uma fase inicial de gestação. Tem o objetivo de obter células do DNA fetal para o diagnóstico de anomalias cromossômicas, a partir de nove semanas de gestação, sem causar danos ao feto. O exame é feito no início da gravidez quando algumas células do feto já passaram para o sangue da mãe. Nesta fase retira-se uma pequena amostra de sangue da gestante e, a partir dela, é feita a comparação das cópias dos cromossomos estudados entre o feto, a mãe e o pai. Caso o bebê tenha três cromossomos em algum dos pares estudados (13, 18, 21, X e Y) os sinais serão evidentes para a conclusão diagnóstica. É diferente de outros testes já existentes, como a amniocentese e a biópsia do vilo Corial (CVS), por não ser invasivo e conseguir informações muito precisas das principais doenças cromossômicas: Síndrome de Down (Trissomia do cromossomo 21), Síndrome de Patau (Trissomia do cromossomo 13), Síndrome de Edwards (Trissomia do cromossomo 18), Síndrome de Klinefelter e Monossomia do X, além de revelar o sexo do feto. Não coloca em risco o bem estar do bebê, pois é um simples exame de sangue da mãe. O grande desafio até hoje, era a leitura do diagnóstico com a quantidade tão pequena de DNA que circula no sangue nesta fase inicial e, por isso, só agora, depois de muitos anos de pesquisas, laboratórios ultra especializados conseguiram esta proeza.

O fato de a maioria dos resultados serem negativos trará tranquilidade ao casal por saber, de antemão, que o bebê não terá estas síndromes descritas, que são as mais frequentes. Se, infelizmente, o resultado for positivo, o casal não será surpreendido no dia do parto, com o nascimento de um filho com doenças cromossômicas. Ao contrário, terá tempo para se preparar, informar-se sobre a doença e criar um ambiente ideal para receber a criança. É importante que fique claro, neste momento, que a interrupção da gravidez é proibida pela lei e pela ética.

• Características do teste NIPT- Panorama™

Este teste genético utiliza células livres do DNA fetal que circulam no sangue materno. Ao contrário de outras células fetais que persistem por muito tempo no sangue materno após uma gravidez, as células livres do DNA fetal (ccffDNA) ficam por pouco tempo não havendo risco de confusão do DNA do feto atual com o de gestações anteriores. Neste exame, a quantidade de 5% do DNA livre de células do feto circulantes no sangue materno já é suficiente para que alterações possam ser detectadas. Diferenças quantitativas de fragmentos do cromossomo no sangue materno podem ser usadas para distinguir fetos afetados.

• Quando e como é realizado NIPT – Panorama™?

O teste pode ser feito a qualquer momento, após nove semanas de gestação. Normalmente é feito entre 10-22 semanas. Para realizar o teste de triagem NIPT-Panorama são necessários dois tubos de sangue dela. Uma amostra de DNA da mãe é utilizada como comparação com o DNA fetal que nos dará os resultados e estimativas de risco fetal para as doenças listadas. Uma amostra do pai obtida com um cotonete, que colhe células da mucosa bucal, é opcional, pois em alguns casos pode ajudar a reduzir a necessidade de uma segunda amostra da mãe. Portanto, o ensaio é realizado apenas com o sangue (e cotonete bucal, se disponível). Este teste não pode ser realizado em pacientes que estão gestando bebês múltiplos (gêmeos, trigêmeos etc), em gestações que usaram um óvulo de doadora ou em gestações em que a mãe tenha passado por um transplante de medula óssea.

• NIPT- Panorama TM pode substituir a amniocentese

A amniocentese é um procedimento diagnóstico invasivo, pelo qual se colhe uma pequena amostra de líquido amniótico que envolve o feto no seu útero. O processo requer a inserção de uma agulha através do abdômen. Pode ser realizado a partir das 16ª ou 17ª semana de gravidez. O líquido amniótico detém células do bebê, as quais possibilitarão, após algum período de cultura, o estudo dos cromossomos, para doenças genéticas específicas. Nos Estados Unidos, de acordo com a Clínica Mayo, são realizados cerca de 200 mil testes de amniocentese para detectar anomalias genéticas como a síndrome de Down, a maioria durante o primeiro trimestre da gravidez. No Brasil não existe estatística mas sabe-se que muitos casais procuram por este procedimento pelo medo de ter um bebê com problemas mentais. Entretanto este procedimento não é isento de riscos. Mas mesmo em centros com experiência e realizados por obstetras com treino, a ocorrência de aborto, hemorragia, infecção ou rotura de membranas é cerca de 1% do risco normal. Ou seja, uma mulher em cada 100 (1%) pode abortar espontaneamente após uma amniocentese. Não se sabe ao certo porquê isso acontece, no entanto, é importante lembrar que 99 em cada 100 (99%) gravidezes seguem normalmente.

Amniocentese

fig 1
 

 

 

 

 

 

 

 

NIPT- PanoramaTM

fig 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Indicações maternas para NIPT- PanoramaTM

Esta tecnologia foi validada em gestações únicas de alto risco para trissomias dos cromossomos 13, 18, 21, X e Y e por isso é indicada principalmente nas seguintes situações abaixo. Entretanto, cada caso deve ser analisado individualmente para que outras possibilidades possam ser estendidas. As principais são:

*idade materna avançada
*alterações de outros marcadores no sangue materno
*história pessoal ou familiar de aneuploidia
*ultrassom anormal
*desejo do casal que se preocupa com estas doenças

Fig 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anormalidades cromossômicas avaliadas pelo teste Natera – PanoramaTM:

Fig4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• NIPT- PanoramaTM – Riscos

O teste é não-invasivo, envolvendo uma coleta de sangue materno, de forma que a gravidez não sofra riscos nem complicações decorrentes desta técnica ou outros efeitos adversos associados ao procedimento.

• NIPT- PanoramaTM – taxa de detecção e precisão

O exame NIPT-PanoramaTM fornece informações específicas sobre aneuploidias fetais ( *célula aneuploide é a célula que teve o seu material genético alterado, sendo portador de um número cromossômico diferente do normal da espécie. Pode ter uma diminuição ou aumento do número de pares de cromossomos, porém não de todos. A maioria dos afetados apresenta trissomia – três cromossomos ao invés de dois cromossomos – ou monossomia – apenas um cromossomo ao invés de dois cromossomos). Pelo menos 99% das aneuploidias ligadas aos cromossomos citados (13, 18, 21, X e Y ) podem ser detectadas usando este ensaio. Entretanto, pode haver resultados falso-positivos em aproximadamente 0,2% e por esta razão, recomenda-se que a amniocentese ou CVS seja considerada depois de um resultado anormal para confirmar a presença de uma anormalidade cromossômica. Ultrassom morfológico fetal pode ser uma ferramenta útil para gestações que apresentam resultado positivo.

O NIPT- PanoramaTM utiliza técnica de sequenciamento livre de células de DNA, diferentemente de outros como o MaterniT21TM (Sequenom), Verinata e Ariosa que usam a técnica de massivamente paralela sequenciação (Massively Parallel Signature Sequencing – MPSS). A vantagem de sequenciamento livre de células de DNA é que a taxa de falso-positivo é tão baixa que reduz o número de amniocenteses para clarificar a taxa de falso-positivo. Além disso, com quantidade muito baixa de DNA fetal é possível realizar o teste sem prejudicar a sensibilidade, enquanto no MPSS, se a quantidade do DNA fetal for muito baixa, a sensibilidade do teste cai muito.

• NIPT- PanoramaTM – tempo de espera do resultado

O resultado demora cerca de 20 dias pra sair. Temos que incluir ainda o tempo de envio da amostra até os Estados Unidos, pois o teste não é realizado no Brasil.

• NIPT- PanoramaTM Implicações de um resultado negativo

Mesmo que o NIPT- PanoramaTM seja altamente sensível e específico, é importante lembrar que não é 100% acertivo. Há resultados falso-negativos, portanto, um resultado negativo não pode descartar completamente um feto afetado. O laboratório pode fornecer um escore de risco, permitindo que o obstetra quantifique o risco de trissomia.
Algumas vezes (0,5-7% das mulheres), o laboratório não irá obter um resultado preciso, porque existe uma quantidade insuficiente de DNA fetal na amostra (fração fetal baixa) devido a várias razões clínicas que podem incluir a obesidade materna ou idade gestacional precoce. Em qualquer caso, o médico deverá determinar, em conjunto com o laboratório e o paciente, se é recomendável colher uma outra amostra ou, mais tarde, realizar outros exames avançados (amniocentese ou vilo corial) para confirmação diagnóstica.

Existem quatro possibilidades na apresentação dos resultados:

1. Sem resultado (NO RESULTS). A amostra não passou o QC, e é necessário pedir à paciente uma nova amostra (sem custo)
2. Sem resultado devido à pequena quantidade de células (NO RESULT DUE TO LOW FETAL FRACTION). Se a fração fetal é muito baixa, é necessário pedir à paciente uma nova amostra (sem custo desde que a amostra tivesse sido tomada na 9ª semana da gravidez). Como você pode ver nos resultados anteriores, a tecnologia da Natera permite detectar frações fetais até de 4%.
3. Baixo risco (LOW RISK). Determinado para cada uma das aneuploidias T21, T18, T13 e 45,X, 47,XXX, 47,XXY, 47, XYY e Triploidias.
4. Alto risco (HIGH RISK). Para cada uma das aneuploidias mencionadas anteriormente. É recomendado para esta paciente fazer um teste diagnóstico por meio de amniocentese ou vilo coriônico.

• NIPT- PanoramaTM Processamento de amostras

Os resultados podem demorar uma semana ou mais. Verifique com o laboratório específico. O consentimento informado é um passo importante no processo de teste genético. Além de ser exigido por lei em muitos países, pode ajudar a preparar o paciente ao discutir os resultados dos testes.

• NIPT- PanoramaTM visão e opinião de outros profissionais

Sociedades profissionais estão começando a fazer declarações sobre o uso do NIPT. A ACOG (American College de Obstetras e Ginecologistas) não recomenda que se faça esse exame ou testes invasivos para todas as mulheres, mas que todas sejam informadas da possibilidade de realização. A PDSI (Sociedade Internacional de Diagnóstico Pré-Natal) reconhece que o NIPT pode ser útil como um teste de rastreio para mulheres que estão em alto risco de aneuploidias. E acredita que um resultado positivo deve ser confirmado através de testes invasivos. A NSGC (Sociedade Nacional de Conselheiros Genéticos) apoia o NIPT como uma opção para pacientes cujas gestações são consideradas de risco aumentado para certas anomalias cromossômicas. O NIPT só deve ser oferecido após a análise do casal, as devidas orientações, informações e aconselhamento por um profissional qualificado e, depois, um consentimento informado. Os pacientes cujos resultados são NIPT anormais, ou que têm outros fatores sugestivos de uma anomalia cromossômica, devem receber aconselhamento genético.

nipt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Referências comentadas – NIPT- PanoramaTM

Zimmerman et al. 2012 – Paper publicado em Prenatal Diagnostics em novembro de 2012. De 166 amostras, 21 não passaram pelo Controle de Qualidade, e 145 foram processadas. Destas, foi determinada corretamente a aneuploidia de 5 cromossomos (13, 18, 21, X e Y) para cada um dos 145 casos, para um total de 725 cromossomos avaliados corretamente, todos com confiança maior a 99.9%

ASHG Poster 2012. Apresentado no Congresso do American Society of Human Genetics em novembro de 2012. De 407 amostras, 26 não passaram no Controle de Qualidade (6.4%). Das 381 amostras nas quais temos confiança para dar resultados, todas foram avaliadas corretamente (100% de Especificidade, 100% de Sensibilidade – ver Natus Performance). É importante ver na Tabela A de Resultados o número de amostras que apresentam fração fetal menor a 10%. Na Tabela B, ver como uma grande parte das amostras foi tomada entre as semanas 9 a 13 da gestação. Também foram tomadas algumas amostras nas últimas semanas da gravidez, só para demonstrar que a tecnologia funciona de maneira igualmente efetiva até o final da gestação. E, de novo, na Tabela C, um número bem importante das amostras tem fração fetal menor a 10%.

Nicolaides Blinded demonstra estudo apresentado pelo Dr. Kypros Nicolaides mostra o resultado de 209 amostras cegas que ele enviou para serem avaliadas pela Natera. No estudo, 12 amostras (5.7%) não passaram no QC, mas 197 delas tiveram uma Taxa de Detecção (DR) de 100% e uma Taxa de Falso Positivo (FPR) de 0%. E importante notar que dentro de dessas amostras havia duas com Turner e uma com Triploidia.

ACOG Opinion 545. Opinião do Comitê de Genética do American College of Gynecology and Obstetrics (ACOG) de dezembro de 2012, recomendando a tecnologia de NIPT para todas as mulheres que tenham uma gravidez de alto risco. A recomendação ainda não é para que todas as gestantes façam NIPT, pois querem ter resultados em populações maiores.

• Outras referências:

Bianchi, DW, Platt, LK, Goldberg, JD, et ai. Detecção do genoma aneuploidia fetal por seqüenciamento de DNA materno plasma. Obstetrics & Gynecology 2012; 119:1-12.

Bondy, CA Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92 (1):10-25.

Canick, JA, Kloza, EM, Lambet-Messerlian, GM, et al. Sequenciamento de DNA do plasma materno para identificar a síndrome de Down e outras trissomias em gestações múltiplas. Diagnóstico Pré-Natal de 2012; 32:1-5. Epub ahead of print, 14 de maio.

Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas. Prática ACOG Boletim n º 77: Rastreio de anomalias genéticas. Obstetrics & Gynecology 2007; 109:217-227.

Devers, P., Cronister, A., Ormond, K., et al. Pré-natal não invasivo Teste / Diagnóstico Pré-natal não invasivo: a posição da Sociedade Nacional de Conselheiros Genéticos. 2012. Obtido www.nsgc.org: www.nsgc.org/ Portals/0/Advocacy/NSGC%%% 20Noninvasive 20Prenatal 20Testing% 20 4-17-2012.pdf

Garfield, SS & Armstrong, Consequências SA clínicos e custo de incorporar um teste não-invasivo Novel pré-natal para o Caminho de diagnóstico para trissomias fetais. Journal of Medicine Managed Care, 2012; 15:34 – 41.

Mehta A and Paduch D. Klinefelter Syndrome, an argument to early aggressive hormonal and fertility management. Fertil Ster 2012, 98:274-283.

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Palomaki, GE, Kloza, EM, Lambert Messerlian, GM, et al. Sequenciamento de DNA do plasma materno para detectar síndrome de Down: uma internacionalmente ¬ al estudo de validação clínica. Genética em Medicina 2011; 13:913-920.

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Verinata internal data (Website)

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