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Sincronizando a doadora e a receptora

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acesse também: http://www.doacaodeovulos.com.br/

 

Uma vez escolhida a doadora pela receptora e tendo ambas assinado os termos de consentimento podemos iniciar o tratamento.

Existem vários protocolos que podemos utilizar para sincronizar as duas como, por exemplo, os análogos do GnRh, o uso de pílulas anticoncepcionais ou o uso concomitante de análogos e antagonistas de GnRh. O importante é fazer com que as duas possam iniciar juntas o tratamento. A doadora iniciará com injeções para estimular a ovulação enquanto a receptora iniciará com medicações via oral para preparar o útero para receber o embrião.

 

TRATAMENTO DA DOADORA

 

A doadora será submetida a um tratamento convencional de fertilização in vitro – FIV.

A técnica é relativamente simples e sua execução pode ser dividida em 6 fases:

Clique na imagem para ampliar

 

 

1ª Fase – Bloqueio hipofisário
2ª Fase – Estímulo do crescimento folicular
3ª Fase – Coleta dos óvulos
4ª Fase – Fertilização dos óvulos
5ª Fase – Transferência do(s) embrião(ões) para o útero
6ª Fase – Controle hormonal até o teste de gravidez

 

FIV 1ª FASE – Bloqueio hipofisário

 

Consiste no bloqueio da hipófise por meio de agonista ou antagonista do GnRH. Com esta conduta, é possível ter o controle da função ovariana, não havendo perigo de ocorrer um pico de LH e a consequente ovulação fora do momento previsto. Este bloqueio poderá ser realizado antes ou depois do início da estimulação ovariana. O bloqueio pode ser pelo protocolo “longo”, que se inicia no 21º dia do ciclo anterior, ou pelo protocolo “curto” que começa após alguns dias do início da estimulação ovariana (Quadro 7-1). Com a introdução do uso de agonistas/antagonistas ao ciclo de FIV, reduziu-se a luteinização prematura de 20% para menos de 2%.

Quadro 7-1. Tipos de bloqueio hipofisário para ciclos de fertilização in vitro
Quadro 7-1

 

 

 

 

 

 

 

FIV 2ª FASE – Estímulo do crescimento e desenvolvimento dos folículos

 

Existem vários esquemas de medicação para estimular o crescimento de um maior número de folículos que, pela maior quantidade, poderão aumentar as chances de gravidez. A estimulação ovariana se faz normalmente com uso de FSH recombinante ou FSH urinário. Pode-se também usar hMG, uma associação de FSH+LH urinário, ou adicionar LH recombinante. Pode-se ainda usar FSH de ação prolongada (detalhe de todos os medicamentos no Capítulo 4). Esta fase dura de oito a 12 dias e é acompanhada pelo ultrassom transvaginal e por dosagens hormonais. Quando os maiores folículos atingem 18 mm, para-se a estimulação hormonal e é simulado um pico de LH para completar a maturação final dos oócitos (reativar a meiose que estava parada em Profase I). Isto é feito com hCG recombinante ou urinário. Em situações especiais, em ciclos com antagonista, pode-se utilizar agonista do GnRH no lugar do hCG.
O objetivo da indução da ovulação é estimular o crescimento de alguns folículos para o posterior estágio de maturação. Os protocolos mais utilizados são:

1- Protocolo longo: Down–Regulation da hipófise é obtido com agonistas do GnRH. O início das aplicações é no 21º dia do ciclo anterior à indução da ovulação. São aplicações diárias subcutâneas (Lupron) ou em dias alternados (Gonapeptyl daily), injeções únicas de depósito (Lupron depot, Lorelin, Zoladex ou similares) ou aplicações nasais (Synarel). São administradas durante 10-15 dias até o bloqueio total da hipófise, quando o estradiol atinge níveis extremamente baixos (< 50 pg/mL). A finalidade deste bloqueio é impedir o pico de LH, o que poderia provocar uma ovulação inesperada, antes do momento da captura dos óvulos. Após a menstruação, ao redor do 3º dia do ciclo menstrual, quando o endométrio tiver uma espessura fina, ao redor de 3 mm, e os ovários não tiverem folículos maiores que 10 mm, remanescentes do ciclo menstrual anterior, a estimulação ovariana é iniciada (Figura 7-1). Neste momento, a dose do agonista geralmente deverá ser reduzida pela metade. O bloqueio se manterá até o final da estimulação ovariana (Quadro 7-2).
Figura 7-1. Ultrassom no 3º dia do ciclo após bloqueio com agonista

Figura 7-1

 

 

Quadro 7-2. Protocolo longo com agonista

 

Quadro 7-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Um novo controle ultrassonográfico é repetido no 5º dia de estimulação para acompanhar o crescimento dos folículos e do endométrio (Figura 7-2). Deverão ser medidos todos os folículos pelo seu diâmetro médio. De acordo com o ultrassom, pode-se alterar a dose e o tipo de gonadotrofina utilizada.

 

Figura 7-2. Controle ultrassonográfico no 5º dia da estimulação ovariana para ciclo de fertilização in vitro

 

Figura 7-2

 

Segue-se então mantendo-se a estimulação e o bloqueio diariamente, com controle ultrassonográfico em dias alternados. Quando os maiores folículos atingem mais de 18 mm, uma ampola de hCG é aplicada. Neste dia, normalmente não se faz a dose da gonadotrofina, somente o bloqueio (Figura 7-3). A coleta dos óvulos é então agendada para 35 horas após o hCG. Dosagem de estradiol e progesterona podem ser úteis neste momento.

 

Figura 7-3. Controle ultrassonográfico no 11º dia da estimulação ovariana para ciclo de fertilização in vitro

 

Figura 7-3

 

2- Protocolo curto com antagonista: a supressão da hipófise é feita pelo antagonista do GnRH (Orgalutran ou Cetrotide). O antagonista tem a mesma função que o agonista do GnRH, mas tem a vantagem de causar um bloqueio hipofisário imediato, sem o efeito flare-up inicial, assim, pode ser administrado depois do início da estimulação, levando a paciente a receber menos picadas. Por isso, hoje em dia, tende a ser mais utilizado que o protocolo longo. Como no protocolo anterior, realiza-se um ultrassom entre 2º e 3º dia do ciclo, para avaliar ausência de cistos e endométrio fino. Inicia-se então as gonadotrofinas, com controles ultrassonográficos também no 5º dia e então em dias alternados.
Existem várias propostas em relação ao momento ideal de iniciar o antagonista, que variam entre o 5º e o 6º dia da indução ou, para alguns, quando os folículos atingirem o diâmetro de 14 mm. O IPGO tem preferido utilizar o protocolo flexível, ou seja, quando a dimensão do maior folículo atinge 14 mm (Quadro 7-3). Uma vez iniciando o antagonista, mantém-se até o dia do hCG, que tem critérios de realização idênticos ao protocolo longo.
A maior vantagem deste protocolo está nos casos de pacientes que têm risco de ter Síndrome de Hiperestimulação Ovariana. Nestes casos o hCG que finaliza a maturação folicular é trocado por uma dose única do agonista de GnRH, e com isso evitam-se as complicações desta Síndrome.

 

Quadro 7-3. Protocolo curto com antagonista

 

Quadro 7-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Protocolo com FSH de ação prolongada – Elonva (corifolitropina alfa): não há dúvidas de que uma reclamação frequente das mulheres que passam por um ciclo de FIV é o fato de precisarem tomar injeções diárias durante alguns dias. Embora este período normalmente não ultrapasse os dez dias, algumas pacientes chegam a desistir do tratamento por certo tempo e às vezes para sempre, por considerarem esta fase um sofrimento inesquecível.
Elonva é uma injeção única que vale por sete dias de aplicação de FSH, substituindo as aplicações diárias neste período (Quadro 7-4). É utilizada em mulheres submetidas a tratamentos de infertilidade que necessitam de estimulação ovariana para o desenvolvimento de mais que um óvulo maduro de cada vez. É administrada em dose única por injeção subcutânea. As mulheres que pesam 60 kg ou menos devem receber uma dose de 100 microgramas, ao passo que as mulheres que pesam mais de 60 kg devem receber uma dose de 150 microgramas. A própria paciente ou o seu parceiro podem aplicar a injeção no caso de terem recebido as instruções adequadas.

 

Quadro 7-4. Bioatividade do FSH com Elonva e com injeções diárias de FSH recombinante (rFSH)

 

Quadro 7-4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cinco dias após a injeção do Elonva, dependendo da resposta dos ovários, inicia-se o tratamento com um antagonista da GnRH, que impede uma liberação prematura dos óvulos pelos ovários. Sete dias após a injeção do Elonva, no caso de ser necessária uma estimulação ovariana adicional, podem ser administradas injeções diárias de gonadotrofinas (FSH ou FSH+LH), até o momento de se realizar o hCG. Elonva (corifolitropina alfa) tem ação semelhante a outros medicamentos que contêm FSH também utilizados para estimular os ovários nos tratamentos de fertilidade, mas tem a diferença de possuir uma ação prolongada no organismo. Em resultado disto, pode ser administrada uma dose única, substituindo desta forma sete injeções diárias necessárias para estes outros (Quadro 7-5).

 

Quadro 7-5. Protocolo de estimulação ovariana com Elonva em ciclo com antagonista

 

Quadro 7-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FIV 3ª FASE – Coleta dos óvulos

 

Figura 07-04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A paciente deverá comparecer à Clínica de Reprodução Humana aproximadamente 34 horas após a administração do último medicamento (HCG). Em jejum, em horário pré-estabelecido em uma sala adequada, será dada uma medicação para relaxar e dormir alguns minutos. Com auxílio do ultrassom, uma agulha especial e um aparato para sucção, os óvulos são colhidos por via vaginal e encaminhados para análise. Em +/- 60 minutos em um quarto em repouso, a paciente será liberada, podendo executar atividades normais no mesmo dia, mas que não exijam destreza ou concentração (24 horas).

AMOSTRA SEMINAL: Será colhida no dia da aspiração. Após a preparação adequada, a amostra será examinada e encaminhada para o processo de fertilização.

 

FIV 4ª FASE – Fertilização dos óvulos

 

Os óvulos após a ASPIRAÇÃO são separados, cultivados e classificados quanto à sua maturidade. Posteriormente, a fertilização poderá ocorrer de duas maneiras:

1) FIV clássica: Os óvulos são colocados em uma incubadora no laboratório, junto dos espermatozoides, em condições ambientais semelhantes às encontradas na trompa uterina – local onde normalmente ocorre a fecundação.

2) ICSI Injeção IntraCitoplasmática do espermatozoide; Quando a quantidade de espermatozoides for pequena, os óvulos serão fertilizados através da micromanipulação dos gametas injetando-se um espermatozoide em cada óvulo. Em casos especiais em que houver problemas mais graves de espermatozoides podem ser utilizadas técnicas avançadas como a IMSI Intracytoplasmic Morfologically Select Sperm Injection), também chamada de High Magnification Morfological Selection, Super ICSI ou ICSI de Alta Magnificação – (figura 7-5).

 

Figura 7-5. Fertilização in vitro pela forma clássica e por ICSI

figura-05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3) ICSI Magnificado, Super-ICSI ou IMSI (Intracytoplasmic Morfologically Select Sperm Injection): é uma técnica que identifica com precisão os espermatozoides com maior capacidade de fertilização, usada quando houver alterações no seu formato (morfologia alterada), presença de vacúolos e fragmentação do DNA espermático. Utiliza um sistema ótico que apresenta objetivas de maior poder de ampliação eletrônica das imagens, podendo observar os espermatozoides em detalhes, detectar seus defeitos e selecionar os melhores, pois são aumentados em até 12.500 vezes. Identifica em tempo real com precisão os espermatozoides com maior capacidade de fertilização avaliando um conjunto de alterações que são denominadas pela sigla em inglês MSOME (Motile Sperm Organellar Morphology Examination). Espermatozoides com estas alterações podem formar embriões de má qualidade e o consequente insucesso da FIV. O IMSI ou “Super ICSI” pode ser indicado principalmente para casais cujo homem tem alterações importantes da morfologia dos espermatozoides, insucesso em tratamentos anteriores de FIV, altas taxas de fragmentação do DNA dos espermatozoides e abortos repetidos. Com esta nova técnica espera-se que a taxa de gravidez, que nestes casos pode estar abaixo do esperado, possa alcançar valores próximos a 60%, dependendo da idade da mulher.

4) PICSI (Physiological Intracytoplasmatic Sperm Injection): a seleção ocorre entre os espermatozoides que se ligam (in vitro) a um “componente especial”, também presente na camada externa do óvulo (uma placa de ácido hialurônico). Em pesquisas recentes foi demonstrado que os espermatozoides selecionados pela PICSI (que se unem a esta placa) são maduros, possuem menos danos ao DNA e são sujeitos a menos aneuploidias (doenças genéticas) que os espermatozoides selecionados pela ICSI convencional. É indicado nos casos de fragmentação do DNA dos espermatozoides acima de 30%.

Em qualquer uma dessas técnicas, 18 horas após a coleta dos óvulos é confirmada a fertilização e, assim, passam a se chamar pré-embriões, cujo crescimento é acompanhado até o momento da transferência ou vitrificação. Nesta fase poderá ser realizada a biópsia embrionária – PGD (Pré-Implantation Genetic Diagnosis) ou DPI (Diagnóstico Pré-Implantacional) para pesquisa de aneuploidias ou doenças genéticas.

 

FIV 5ª FASE – Transferência dos embriões

 

Figura 07-07

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dois a cinco dias após a fertilização, os embriões são transferidos para o útero. Neste dia, serão conhecidos os de melhor qualidade, e assim o médico especialista, o embriologista e o casal decidirão juntos quantos deles serão transferidos, número este que pode variar de um a quatro e que dependerá das regras da ética, da idade da mulher e da qualidade dos embriões.

Avaliação da qualidade dos embriões e escolha do dia da transferência (3º ou 5º dia?): no dia seguinte à fertilização, que ocorre horas após a aspiração dos óvulos, os embriões são analisados para verificar qual a porcentagem dos óvulos maduros que foram fertilizados. Na maioria das vezes, mesmo nos casos de ICSI, uma parte destes óvulos não se fertiliza. Já neste momento pode ser feita uma análise inicial microscópica e prognóstica da qualidade destes embriões e quais são os que têm maior chance de sobreviver e alcançar um estágio mais avançado de divisão celular. No 3º dia, estes embriões são mais uma vez estudados para que se faça uma nova classificação dos melhores. Esta classificação é baseada na “MORFOLOGIA”. Na morfologia do embrião, dois itens são analisados: o número de células (deverá ser de 6 a 8) e o índice de fragmentação (Figura 7-6). Quanto menor o grau de fragmentação e número adequado de células, teoricamente, melhor será este embrião e maior será a chance de implantação.

Existem ainda outras formas não invasivas de avaliar o embrião, entre elas:

• taxa de respiração dos embriões (consumo de O2);
• spindle view;
• expressão gênica;
• meios de cultura individualizados;
• metabolomics;
• time lapse (embrioscópio).

Normalmente, por vias naturais, o embrião chega à cavidade uterina com cinco ou seis dias de vida, em um estágio chamado BLASTOCISTO. Assim, parece claro que, quando transferimos para a mulher embriões neste estágio (ou seja, 5 ou 6 dias após a coleta dos óvulos), a chance de gravidez pode ser maior. Entretanto, nem sempre conseguimos que o embrião chegue a este estágio no laboratório e, além do mais, existe uma perda considerável no número de embriões durante estes cinco dias de desenvolvimento.

 

Figura 7-6. Avaliação morfológica do embrião até o 5º dia de desenvolvimento

 

figura 7-6 a

 

figura 7-6 b

 

figura 7-6 c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COMENTÁRIO IMPORTANTÍSSIMO: ao classificarmos um embrião de melhor ou pior, não estamos concluindo que as crianças nascidas destes embriões terão saúde diferente uma das outras. Significa simplesmente, que, ao implantar os embriões que passaram pelo período de divisão celular inicial com facilidade, a chance de gerar uma gravidez deve ser estatisticamente maior.
O embrião morfologicamente “mais feio” (menos células e mais fragmentado) poderá ter uma chance menor de implantação, mas gerar uma criança 100% saudável.
Se no 3º dia após a fertilização tivermos um número excessivo de embriões (superior a 4), uma boa conduta é aguardarmos que estes embriões atinjam a fase de BLASTOCISTOS para que os melhores passem por mais esta prova de seleção. Assim, no 5º ou 6º dia, os embriões que atingirem esta fase serão os que terão maior chance de implantação.
E, mais uma vez, a decisão do dia da transferência será feita após a coleta dos óvulos e a avaliação inicial dos embriões. Dependerá de algumas variáveis importantes, por exemplo, idade da paciente, número de tentativas anteriores, número de óvulos coletados/maduros e, ainda, número e qualidade dos embriões obtidos.

Número de embriões transferidos: o Conselho Federal de Medicina (CFM), desde a resolução CFM nº 1.957/2010 (Normas Éticas para a Utilização das Técnicas de Reprodução Assistida), definiu:

“O número máximo de oócitos e embriões a serem transferidos para a receptora não pode ser superior a quatro. Em relação ao número de embriões a serem transferidos, são feitas as seguintes determinações:

a) mulheres com até 35 anos: até dois embriões;
b) mulheres entre 36 e 39 anos: até três embriões;
c) mulheres com 40 anos ou mais: até quatro embriões.”

Essa norma é importante para diminuir o número de gestações múltiplas, fixando um número máximo de embriões de acordo com a idade. Como quanto maior a idade da mulher, menor a chance de implantação, podemos colocar mais embriões em mulheres com idades mais avançadas. Entretanto, não leva em conta a qualidade do embrião e se o embrião está em D3 ou blastocisto. Como blastocistos apresentam maior taxa de implantação que embriões em D3, tendemos a colocar um menor número de embriões quando estão nesta fase (Quadro 7-6).

 

Quadro 7-6. Esquema do número de embriões transferidos

 

Quadro 7-6

 

IMPORTANTE:

1. Embriões excedentes não são descartados de imediato. Caso seja fertilizado um número maior de embriões que o esperado, o excedente poderá ser congelado (vitrificado) para utilização posterior. Se o casal não desejar ter mais filhos, poderá doá-los para outro casal, para a pesquisa científica ou, segundo a CFM nº 2013/13 do Conselho Federal de Medicina (CFM), poderão ser descartados após cinco anos.

2. Os casais que em nenhuma hipótese concordarem com o congelamento dos embriões poderão ter um número limitado de óvulos fertilizados, impedindo assim o excesso e a necessidade do congelamento (vitrificação).

Técnica de transferência de embriões: a transferência é indolor, realizada sob a visão do ultrassom, com cateter flexível, geralmente sem anestesia, através da vagina. O(s) embrião(ões) deve(m) ser colocado(s) de 1,5 cm a 2 cm abaixo do fundo uterino. Este procedimento é indolor e semelhante ao desconforto do exame ginecológico. A passagem do cateter deve ser um movimento delicado, pois as chances de gravidez têm muita ligação com este momento. Trata-se de um procedimento simples, mas que exige tranquilidade, um bom relaxamento da paciente e experiência do profissional (Figura 7-7). Após essa etapa, a paciente deverá ficar deitada por cerca de 20 a 30 minutos, retornando posteriormente para casa com atividades físicas limitadas e orientada com as devidas medicações.

FIGURA 7-7. TRANSFERÊNCIA DE EMBRIÕES
Figura 07-07

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Novamente, de 2 a 5 dias após a aspiração dos óvulos, a paciente deverá retornar a Clinica de Reprodução Humana no horário pré-determinado e sem estar em jejum. Sem necessidade de anestesia, é introduzido um pequeno cateter pela vagina em direção ao colo do útero até atingir a cavidade uterina (semelhante à Inseminação Artificial). É um momento nobre e delicado. A transferência de embriões deve ser da maneira menos traumática possível. A passagem do cateter deve ser um movimento delicado, pois as chances de gravidez têm muita ligação com este momento. Trata-se de um procedimento simples, mas que exige tranqüilidade, um bom relaxamento da paciente e experiência do médico. Após essa etapa, a paciente ficará deitada por cerca de 20 a 30 minutos, retornando posteriormente para casa com atividades físicas limitadas e orientada sobre as restrições deste período de espera do resultado que virá pela frente.

 

FIV 6ª FASE – Suporte hormonal

 

No dia seguinte à coleta de óvulos, inicia-se o suporte hormonal com progesterona. As doses são ajustáveis de acordo com a necessidade da paciente. São utilizadas uma das seguintes opções:

• progesterona injetável (Progesterone): 50 a 100 mg/dia – intramuscular;
• micronizada (Utrogestan/Evocanil): 600 a 1200 mg/dia – via vaginal;
• gel (Crinone 8%): 1 a 2x/dia, via vaginal.

Em algumas situações pode ser adicionado o Duphaston (didrogesterona 10 mg 12/12h via oral). Quando a paciente tiver poucos óvulos, o suporte da fase lútea poderá ser feito com três doses de hCG 1.500U SC a cada três dias. Não se deve utilizar hCG para suporte na fase lútea se o número de óvulos for maior pelo risco de Síndrome de Hiperetimulação Ovariana.
Durante a fase lútea, podem ser realizados exames de sangue que comprovam o equilíbrio hormonal (Estradiol > 200 pg/mL e progesterona > 20 ng/mL). Caso haja necessidade, as doses da progesterona poderão ser modificadas e/ou introduzido reposição de estradiol.
O teste de gravidez é realizado 11 dias após a transferência dos embriões.

 

TRATAMENTO DA RECEPTORA

 

Em um ciclo natural, quando o óvulo começa a amadurecer dentro do ovário ele inicia a produção de estrogênio, o qual age no endométrio fazendo com que este se espesse para poder receber o embrião. Se a receptora estiver bloqueada pelo uso do análogo do GnRh ou estiver na menopausa teremos que dar estrogênio para iniciar este preparo endometrial. Enquanto a doadora esta sendo estimulada, a receptora estará usando estrogênio e as duas serão avaliadas periodicamente pelo ultrassom transvaginal durante aproximadamente 10 dias. Quando a doadora estiver pronta para colher os óvulos a receptora iniciará o uso da progesterona, hormônio importantíssimo na segunda fase do ciclo menstrual e na manutenção da gestação inicial. Existem também várias maneiras de darmos a progesterona (cápsulas gelatinosas vaginais, comprimidas orais, gel vaginal ou injeção intramuscular).

O inicio da progesterona coincide com o dia anterior da coleta de óvulos da doadora.

Após a coleta, metade os óvulos doados serão fertilizados com os espermatozoides da receptora (doação compartilhada) e a transferência dos embriões será realizada entre os dias 2 e 5 após a coleta do óvulos. O número de embriões a ser transferidos depende de vários fatores como a qualidade dos embriões, aspecto e espessura do endométrio, falhas em tratamentos anteriores e será decidido junto com o médico assistente. Após a transferência o suporte hormonal com estrógeno e progesterona é obrigatório e será continuado até o terceiro mês de gravidez.

Cada clinica deve manter um registro de todas as doadoras e receptoras bem como dos resultados de cada tratamento, de preferência até o nascimento dos bebês. Além de serem confidenciais, a confiabilidade dos arquivos médicos deve ser respeitada como qualquer outro. A liberação de informações só poderá ser feita mediante autorização expressa do paciente.

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