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Arnaldo Schizzi Cambiaghi

“O IPGO realiza esta técnica na rotina de suas pacientes”.

 

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 s tratamentos de reprodução assistida vem apresentando efeitos cada vez melhores. Com o aumento da capacidade no laboratório de embriologia em  usar cultura embrionária prolongada (blastocistos), o  que permite outras técnicas seletivas, como a biópsia embrionária ( PGS – PGT-A) e o rastreamento abrangente dos cromossomos, a chance de sucesso por transferência de embriões  está cada vez maior. No entanto, mesmo a seleção de um blastocisto normal (euploide) não resulta sempre em implantação bem-sucedida. Entre os fatores que afetam a falha na implantação de embriões aparentemente competentes, pode ter, entre outras causas, o sistema imunológico, sempre questionado e debatido.  Existem dados sobre células T, em particular o equilíbrio das células T H 1-T H2, as Nk (natural killer) chamadas de assassinas naturais periféricas e uterinas, receptores das células NK chamados KIR (killer immunoglobulin-like receptor) e os autoanticorpos, todos eles com efeitos variáveis sobre a implantação embrionária. Muitos pesquisadores desenvolveram e utilizaram uma ampla quantidade de testes imunológicos e tratamentos destinados a manipular o meio para favorecer a implantação embrionária. Embora pareça certo que o sistema imune desempenhe um papel na implantação dos embriões, e nas causas de abortamento, a compreensão da fisiologia e da fisiopatologia permanecem incompletas. É imperativo que obtenhamos evidências mais claras de causas e testemos e implementemos os paradigmas desses tratamentos. Enquanto isso, o teste imunológico ou o tratamento empírico com o uso de moduladores imunológicos devem ser abordados e, em nossa opinião, utilizados com cautela em casos específicos. 

Imunologia da gestação e da reprodução

 

A implantação do embrião ao útero é um processo muito complexo que envolve interações do embrião com o endométrio. O papel do sistema imune na implantação é essencial ao processo. Do ponto de vista imunológico, a gestação somente é possível porque uma intrincada rede imunorregulatória é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado de tolerância materno-fetal e permitir a implantação, o desenvolvimento fetal e a formação da placenta.

O produto gestacional contem metade do seu material genético de origem paterna, sendo, portanto, estranho ao sistema imune da mãe. Mas de alguma forma esse embrião é reconhecido pelo sistema imune materno, sem que seja disparada uma resposta imune de rejeição como ocorre nos transplantes. Ainda não se sabe totalmente como isso ocorre, mas se sabe que participam deste processo várias células do sistema imune, incluindo linfócitos T e células Natural Killer (NK).

Linfócitos T Auxiliares (T helper)

Linfócitos são um tipo de glóbulo branco (célula sanguínea de defesa) que podem ser de vários tipos. Linfócitos T são aqueles cuja ação é realizada pela liberação de citocinas (substâncias que regulam as células do sistema imune). Entre os diferentes tipos de linfócitos, estão os linfócitos T auxiliares, um subgrupo de linfócitos muito importante à implantação. Os linfócitos T auxiliares podem ser de 3 tipos principais: Th1, Th2 e Th17. Linfócitos Th1 liberam as seguintes citocinas: interferon gama (IFNb), fator de necrose tumoral (TNFα e interleucinas: IL-1, 2, 12, 15 e 18. Estas citocinas são pró-inflamatórias além de estimularem a ação citotóxica das células NK. Já linfócitos Th2 liberam citocinas IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 que tem ação anti-inflamatória, além de inibir a ação citotóxica das células NK. Na gravidez inicial ocorre um aumento da taxa de linfócitos Th2 em relação à linfócitos Th1, ou seja, uma dominância da via Th2, fato importante para a implantação. Por outro lado, muitos estudos já demonstraram relação entre predomínio da via Th1 (logo, aumento na atividade inflamatória e citotóxica) e falhas de implantação e aborto de repetição. Entretanto, apesar desta relação ser clara, existem algumas controvérsias. Primeiro, não se sabe ao certo se esta alteração na taxa Th1/Th2 é um defeito primário que leva à perda gestacional ou consequência de uma gestação que não está evoluindo por outra causa, por exemplo aneuploidia (alteração cromossômica), uma vez que gestações anembrionadas (em que o embrião não desenvolve) por aneuploidia também demonstram perda da dominância Th2/Th1. Além disso, antes da concepção é questionável se há diferenças no sistema imune entre mulheres que, na gravidez, terão resposta resposta com dominância Th2 (favorável) e aquelas com dominância Th1 (adversa). Na verdade, é inclusive normal predomínio Th1 fora do período gestacional. Entretanto, apesar da falta de compreensão completa e questionamentos sobre o quão relevantes são os exames disponíveis para se avaliar defeitos imunológicos na implantação, alguns tratamentos imunes tem sido propostos, entre eles corticoides, imunoglobulina, intralipídio e heparina (explicados abaixo). Acredita-se que estes tratamentos podem estimular a via Th2, favorável à implantação. Há ainda uma outra via de resposta imune mediada por linfócitos T auxiliares: Th17, com liberação das citocinas IL-17, IL-22 e IL 26, que também aumentam o
processo inflamatório e podem estar relacionados com piores resultados gestacionais.

Linfócitos T Reguladores (Treg)

Linfócitos T reguladores são um tipo de linfócitos T com função imunorreguladora, ou seja, apresentam como característica básica a capacidade de produção de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-β. Atuam em uma complexa rede de mecanismos reguladores destinados a assegurar a modulação das respostas imunológicas frente aos diversos antígenos provenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantígenos, autoantígenos e alérgenos. Na gestação, essa atividade é especificamente dirigida aos antígenos paternos, regulando toda a intrincada rede de atividade imune relacionada ao reconhecimento do embrião, implantação, formação da placenta e desenvolvimento fetal. Apesar dos mecanismos específicos de sua ação imunomodulatória na gestação ainda estarem sendo estudados, foi demostrado que a proporção de células Treg no endométrio e no sangue periférico aumenta na fase de gestação precoce. Além disso, a ausência de células Treg leva à perda gestacional devido a uma rejeição imunológica ao feto. Nessa linha, alguns estudos já demostraram associação de falhas de implantação, aborto de repetição e problemas de placentação (pré-eclâmpsia e parto prematuro) com uma menor atividade da Treg.

Células NK

As células NK são um tipo de linfócitos caracterizadas pelo receptor de superfície CD56, que pode ser reconhecido por imuno-histoquímica. Apresentam uma ação citotóxica, ou seja, levam a destruição celular, mecanismo importante para a defesa. As células NK reconhecem células com alteração, como células tumorais e infectadas por vírus e as destroem. Considerando-se que já foi demostrada a presença de células NK no útero incluindo na interface materno-fetal e que as células NK são capazes de reconhecer o embrião, foi levantada a hipótese de que sua ação exagerada
poderia levar a destruição das células dos embriões. Muitos estudos demostraram associação de uma atividade aumentada de células NK no endométrio com falhas de implantação, abortos e problemas tardios na gravidez como restrição de crescimento fetal e pré-eclâmpsia (aumento de pressão arterial na gestação). Assim, muitos tratamentos foram propostos visando diminuir a atividade das células NK. Apesar de
não ser consenso qual a concentração ideal de célula NK considerada normal no endométrio, nem estar claro o quanto pode interferir no prognóstico da gestação, quando a atividade citotóxica está aumentada, alguns tratamentos podem ser propostos, incluindo corticoides, intralipídeo, imunoglobulina e G-CSF.

Autoanticorpos

Autoanticorpos são anticorpos produzidos pelo nosso sistema imune contra células do próprio organismo podendo causar doenças como Doença de Hashimoto (hipotireoidismo por anticorpos contra a tireoide) e lupus. Muitos autores associam a presença de autoanticorpos com infertilidade, falência ovariana, endometriose, falhas de implantação e abortos. Alguns estudos já demonstraram piores resultados em ciclos de fertilização in vitro (FIV) em pacientes com autoanticorpos (FAN e anticorpos antitireoides), mas não se sabe ao certo por qual mecanismo poderia interferir nos resultados. Assim, tratamento com corticoides tem sido proposto para melhorar os resultados, embora esta conduta seja questionada. OBS: existe um autoanticorpo específico (anticardiolipina) relacionado à Síndrome do anticorpo antifosfolípede, patologia comprovadamente associada a aborto de repetição e eventos trombo-embólicos na gestação, que será abordado no tópico trombofilias.

Tratamentos Imunológicos

 

Apesar de não ser consenso e alvo de muita crítica, muitos tratamentos imunológicos vem sendo propostos para aumentar as taxas de implantação e diminuir o risco de aborto. Os estudos são limitados mas demonstram algum benefício, assim, apesar de não ser indicado de rotina nos tratamentos de reprodução assistida, podem ser uma opção em casos de falhas de implantação, aborto recorrente, principalmente se atividade aumentada das células NK. São eles:

1- AAS (Aspirina): é um antiinflaamtório com ação de inibir a agregação
plaquetária, tendo assim, um efeito antitrombótico. Sua açào em reprodução é
diminuir o proesso inflamatorio na caidade uterina e melhirar a perfusão
sanguinea ovariana e uterina, melhorando a resposta ovariana e receptividade
endometrial. Como é barato e de fácil uso, vem sendo usado em grande escala em
reproducao, mas ainda há controversias se deve ser usado de rotina.

2- Heparina

É um medicamento de uso subcutâneo com efeito anticoagulante, usado na profilaxia e tratamento da trombose. Em reprodução, é comumente usados em pacientes com trombofilias, ou seja, com distúrbios da coagulacão que poderiam levar a trombose de vasos placentário e com isso, problemas na implantação e abortos. Mesmo na ausência de trombofilias, alguns autores recomendam seu uso em casos de aborto de repetição e falhas de implantação. A razão do seu uso seria porque, além do efeito antitrombótico, a heparina aumenta alguns fatores de crescimento como IGF
(insulin-like growth factor) I e II, que aumentam a invasão trofoblástica (penetração do embrião no endométrio). Além disso, induz a produção de enzimas importantes para esta invasão. Apesar de haver beneficio teórico do seu uso, em geral, é recomendado somente em casos em que haja alguma trombofilia detectada.

3- Corticoides

Corticoides são drogas imunossupressoras, ou seja, que diminuem a resposta inflamatória do sistema imune e a atividade das células NK. Uma opção muito comum é a prednisona, por ser via oral e de baixo custo. Vem sendo muito utilizada em ciclos de fertilização in vitro, embora não haja evidência científica que justifique seu uso de rotina. Em casos de falhas e abortos prévios, assim como aumento de atividade das células NK,
pode ter benefício, embora seja algo ainda controverso. Alguns autores demostraram benefício em pacientes submetidas a fertilização in vitro (FIV) quando em presença de autoanticorpos, mas esta conduta não é consenso.

4- Imunoglobulina

A imunoglobulina é uma medicação intravenosa já usada há muito tempo para tratar doenças autoimunes e condições inflamatórias não relacionadas à gravidez. Nos ciclos de reprodução assistida, vem sendo proposto que a imunoglobulina pode reduzir a citotoxicidade das células NK, aumentar as células T reguladoras (Treg) e induzir a resposta Th2, condições favoráveis à implantação. Uma revisão e meta-análise da literatura avaliou seu uso em falhas de implantação mostrando melhora nas taxas de implantação, gravidez e nascidos-vivos. Entretanto, há poucos estudos bem desenhados que realmente confirmam seu benefício, sendo também ainda alvo de polêmica. Soma-se ainda o fato de ser um custo muito elevado. Alguns autores recomendam somente se aumento de atividade de células NK, mas também não há consenso.

5- Intralipid ® / Lipofundin ® (Intralipídeo)

Lipofundin ® é uma emulsão de lipídeos usado normalmente para nutrição parenteral de pacientes. Seu uso em reprodução se deve ao fato de se acreditar que tem ação semelhante à imunoglobulina, diminuindo a citotoxicidade de células NK e suprimindo as citocinas pró-inflamatórias (via TH1), podendo ser útil em casos de falhas de implantação e abortos, principalmente se associado a aumento da citotoxicidade das células NK. Não se sabe por qual mecanismo exato que o Intralipid ® modula o sistema imune, mas acredita-se que os ácidos graxos da emulsão ligam-se a receptores das células NK, diminuindo sua citotoxicidade. É administrado por via intravenosa durante um período de 3-4 horas, semelhante à imunoglobulina,
repetindo-se a cada 2-3 semanas no primeiro trimestre da gestação. Tem a vantagem de ter um custo muito mais baixo que a imunoglobulina, sendo um tratamento muito mais acessível.

Dados da literatura que confirmam a eficácia desta terapia são poucos mas um estudo randomizado com 296 mulheres inférteis ou com aborto de repetição e aumento de células NK demostrou melhora discreta na taxa de nascido-vivo. Em outro estudo, com 162 mulheres com falhas prévias de implantação e 38 com abortos recorrentes, com elevação de células NK, o tratamento com intralipídeo teve uma taxa de gravidez de 52% e somente 9% de aborto. Comparando-se o intralipídeo à imunoglobulina, os estudos demonstram não ter diferença de eficácia. Em outro estudo que avaliou mulheres com falhas de implantação e aumento de células NK, 200 tratadas com Intralipid ® e 242 com imunoglobulina, não houve diferença
significativa, com uma taxa de nascido-vivo de 61% para o intralipídeo e 52% para imunoglobulina. Apesar da limitação dos estudos, mesmo sendo controverso, é uma opção de tratamento que pode ter benefício.

6- G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor ou Fator estimulante de colônia
de granulócitos)

G-CSF é uma fator de crescimento que tem efeito específico na ativação de vias intracelulares associadas à proliferação celular, diferenciação e estimulação de granulócitos (um tipo de glóbulo branco no organismo). É um medicamento muito utilizado em oncologia quando há queda dos glóbulos brancos após a quimioterapia. Entretanto, foi demonstrado que muitos outros tecidos do organismo, incluindo os do sistema reprodutor tem receptores e produzem também G-CSF. Além disso, nos tecidos fetais há receptores para esses fatores de crescimento e sua concentração sanguínea aumenta durante ovulação, além de ter alta concentração no interior dos folículos e nos tecidos fetais. Em animais, foi demonstrado que se essas citocinas estiverem ausentes, não ocorrerá implantação. Estudos ainda mostram efeito do G-CSF na ativação da via Th2, ativação de células Treg, modulação da citotoxicidade das células NK no útero e estímulo da angiogênese (proliferação vascular) no endométrio, processo importante para a implantação e formação da placenta. Concluiu-se então a importância destes fatores em todas as etapas reprodutivas, levantando a hipótese de ter efeitos que podem contribuir para a implantação e evitar abortos de repetição de causa imunológica. Para uso em reprodução, normalmente são utilizados aplicações subcutâneas repetidas.

Há poucos estudos publicados com seu uso, mas há alguma evidência de benefício. Uma revisão sistemática da literatura com meta-análise avaliou 10 ensaios clínicos randomizados, incluindo 1016 ciclos de FIV. Por esta análise, os autores encontraram que o uso do G-CSF aumentou a taxa de gravidez clínica, tanto nos casos de injeção intra-uterina como via subcutânea. Quando avaliadas somente os casos que falhas de implantação prévias, houve aumento da taxa de gravidez clínica e de implatação, comparadas a quem não fez uso. Outro estudo (Scarpellini e Sbracia , 2013) avaliou seu uso em mulheres com abortos repetidos. Eles compararam 35 mulheres tratadas com G-CSF com um grupo de 33 mulheres que receberam, no lugar
do G-CSF, um placebo. No grupo que recebeu a medicação, 29 deram à luz um bebê saudável, e seis abortaram novamente (82% de bebês nascidos). Entre as que receberem o placebo, 16 deram à luz, e as outras 17 abortaram (48,5% de bebês nascidos). Outros autores já demostraram ainda benefício do uso do G-CSF intrauterino para melhora do endométrio fino e seu uso durante a estimulação ovariana em mulheres más respondedoras, mas com resultados também muito limitados.

7- Anti-TNF (Adalimumab)

Adalimumab (Humira ® ) é um medicamento utilizado em algumas doenças inflamatórias como artrite reumatóide, cuja ação é bloquear o TNF-alfa, citocina relacionada à resposta imune Th1. Como a via está associada a falhas de implantação e aborto de repetição, foi proposto que este medicamento poderia ter benefício neste grupo de pacientes. Na literatura médica, ainda não há estudos consistentes (ensaio clínicos randomizados) que confirmam seu benefício, mas alguns dados vem sendo publicados. Segundo pequenos estudos de Winger et al, em pacientes com aumento da
relação Th1/Th2 ou aumento da atividade citotóxica NK, tratamento com Adalimumab aumento a taxa de nascido-vivo. Entretanto, é um estudo pequeno, com falhas metológicas, sendo ainda prematuro afirmar um real benefício com esta medicação.

8- Tacrolimus

Tacrolimus é um medicamento imunossupressor que inibe a resposta citotóxica dos linfócitos, a expressão de receptores IL-2 e a produção de IL-2 e Interferon gama, citocinas ligadas à via Th1. Dessa forma, assim como o medicamento anterior, foi sugerido que pudesse ter benefício em falhas de implantação/abortos recorrentes de causa imunológica. Um estudo avaliou pacientes com falhas de implantação prévias e aumento da relação Th1/Th2, mostrando que o uso do medicamento 2 dias antes da transferência embrionária aumentou a taxa de gravidez clínica e a de nascido-vivo de
zero para 64% e 60%, respectivamente. Apesar de promissor, devemos ver com cautela pois foi um estudo pequeno e não randomizado.

9- Sirolimo (Rapamune ® )

O sirolimo é um medicamento imunossupressor utilizado em transplantes para evitar rejeição. Seu mecanismo de ação é inibir a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo que se liga à enzima mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina.. Além do uso para evitar rejeição em transplantes novos usos do Rapamune ®
vem sendo propostos, incluindo tratamento da endometriose e em pacientes com diminuição da reserva ovariana por alterações genéticas. Para tratamento endometriose fooi proposto seu uso uma vez que seu efeito de bloquear a proliferação celular, poderia inibir o cresciemnto de focos de endometriose, assim como a formação de novos vasos sanguíneos, com a consequente diminuição das lesões. Em pacientes com predisposição genética para falência ovariana seu uso poderia retardar o recrutamento folicular precoce, uma vez que a via Mtor estimula a via AKT
intracelular, que está relacionada ao recrutamento folicular. Recentemente foi proposto, ainda, seu uso em FIV, em pacientes com falhas de implantação. Um estudo propectivo randomizado avaliou 76 mulheres com falhas prévias, com aumento de Th17 (linfócitos T relacionados com maior resposta inflamatória) e diminuição de linfócitos T reguladores (Treg), relacionados com uma implantação normal. Quarenta três usou a medicação, enquanto trinta e tr6es não utilizaram. Os resultados mostraram uma maior taxa de gravidez clínica no grupo tratado (55,81%), em relação
a quem não utilizou a medicação (20,93%). Além disso, a taxa de gravidez que evoluiu além de 12 semanas (período de maior incidência de abortos) também foi maior no grupo tratado (44.18% vs 16.26%). não se sabe ao certo qual o mecanismo de ação para estes resultados, além dissonNovos estudos são necessários para confirmar a eficácia deste tratamento, mas é uma nova opção que surge com resultado promissor.

10- Injeção intrauterina de Plasma Rico em plaquetas (PRP)

Um outra alternativa que foi sugerida para tratamento imunológico do endométrio é o PRP. Este é produzido a partir do sangue da própria paciente, que é colhido e centrifugado para separar as plaquetas dos outros componentes de sangue, as células brancas e vermelhas do plasma.

As plaquetas são ricas em vários fatores de crescimento diferentes, incluindo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de transformação do crescimento beta (em inglês: transforming growth factor beta – TGF-β, que controla a proliferação e diferenciação celular, e outras funções na maioria das células), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e Fator de crescimento epidermal (ou em inglês Epidermal Growth Factor – EGF). Foi sugerido que estes fatores poderiam ajudar no crescimento do endométrio e por isso foi recomendado em pacientes com
endométrio fino, que não cresce mesmo com estímulo hormonal. Um estudo realizado na China por Yajie Chang avaliou a eficácia do PRP no tratamento de casais inférteis com endométrio fino (≤ 7 mm). Avaliaram cinco mulheres que já tinham sido submetidas a FIV mas não haviam transferido os embriões devido à espessura endometrial inadequada (≤ 7 mm). Foi, então, realizado infusão intrauterina de PRP, que foi preparado com o próprio sangue materno. Se a espessura do endométrio não atingisse os 7 mm, a infusão era repetida 72h mais tarde. A infusão de PRP pode ser feita 1-2 vezes em cada ciclo. Os embriões foram transferidos quando a espessura do endométrio atingiu mais de 7 mm e, neste estudo, todas engravidaram.

Alguns autores vem sugerindo que estes faores de crescimento poderiam ser benéficos mesmo em caso de endométrio com espessura normal, entretanto os resultados ainda são muito limitados. No Brasil, a Anvisa permite o uso do PRP, tanto que é usado muito em odontologia para melhora na cicatrização de cirurgias periodontais, maxilofaciais e de implantes ósseo. Entretanto, o Conselho Federal de Medicina não autoriza seu uso em reprodução assistida, portanto, não está disponível no Brasil para esses casos.

Nova abordagem imunológica na FIV: o papel do KIR x

HLA-C

Como dito anteriormente, sabemos que uma atividade citotóxica exagerada das células NK poderia estar relacionada a perdas gestacionais e diminuir esta ação pode ser eficaz. Entretanto, novos estudos vem demostrando que a ação da célula NK uterina é mais complexa, uma vez que existem dois tipos de células NK com atividades distintas. Já foi dito que as células NK são caracterizadas pela presença do receptor CD56, entretanto podem ser CD56 dim CD16+ ou CD56 bright CD16-. O primeiro tipo tem ação citotóxica enquanto o segundo tipo não. Na verdade, estas últimas liberam citocinas que são imunomoduladoras e que contribuem para a implantação. (citocina é qualquer substância liberadas por células do sistema imunológico que controlam as reações imunológicas do organismo).

Na gestação normal, as células trofoblásticas produzem citocinas da via Th2, que induzem a diferenciação das células NK em células não citotóxicas. Já as citocinas Th1 são ditas indutoras de abortamento devido à sua capacidade de induzir na interface materno-fetal a diferenciação fenotípica das células NK em células com atividade citotóxica. Diferente das células NK citotóxicas, estas NK uterinas são muito importantes para o sucesso da implantação.

Células NK não citotóxicas

As células NK uterinas não citotóxicas são, na verdade, essenciais para a implantação. Estudos demostram que elas liberam citocinas que regulam a invasão do trofoblasto (células embrionárias) no endométrio, auxiliam nas alterações vasculares importantes para formação da placenta, além de estimular a via imune Th2 (antiinflamatória), essencial para a implantação. Sem a ação das células NK uterinas, o processo de implantação e placentação ocorre de forma deficiente causando diferentes problemas de acordo com a severidade. Sem a invasão do trofoblasto e transformação vasculares locais, o embrião não implanta. Se ocorre de forma deficiente, pode implantar mas evoluir para aborto precoce. E, se de forma menos
intensa, a gestação pode evoluir mas com risco aumentado de restrição de crescimento fetal e pré-eclâmpsia (aumento da pressão arterial na gestação).

Dessa forma, as células NK uterinas são importantes para a ocorrência da gestação. Mas não basta a presença dela, mas sua interação com as células
trofoblásticas. Essa interação ocorre por meio de partículas da superfície das células trofoblásticas chamadas HLA e receptores das células NK chamados KIR (killer immunoglobulin-like receptor).

Receptor KIR

A ação das células NK, tão importantes para uma gestação normal, depende de uma perfeita interação imunológica entre uma molécula da superfície das células do embrião (chamada HLA-C) e os receptores KIR das células NK uterinas.

Todo ser humano dispõe, em suas células, de antígenos (moléculas que interagem com o sistema imune) denominados HLA, que distinguem os antígenos do próprio organismo dos estranhos. Nosso sistema imune reconhece os antígenos diferentes aos das próprias células, levando a uma reação imunológica.

Os antígenos HLA representam a “marca registrada” de cada indivíduo, a “impressão digital” única, que pode ter uma similaridade maior ou menor com duas pessoas. Assim, quanto maior a distância dessa similaridade, maior a chance de rejeição. O antígeno HLA é uma denominação genética que, nos casos de transplantes de órgãos, tem o objetivo de avaliar o doador ideal para determinado paciente. Os antígenos são divididos em tipos: classe I (A, B e C), classe II (DR, DP, DQ) e outras. Os antígenos HLA estão presentes em todas as células do corpo humano e coordenam a resposta imunológica do nosso organismo não só nos transplantes, mas também em diversas doenças e reações a medicamentos, estimulando a formação de células de defesa, os leucócitos e anticorpos. O antígeno do embrião é o HLA-C. 

Como o embrião é composto de 50% de material genético paterno e 50% de material genético materno tem molécula HLA-C materna e paterna. As células NK reconhecem o HLA-C estranho ao seu organismo, ou seja, o HLA de origem paterna. Entretanto, quando a célula NK em questão reconhece este HLA diferente, ela não induz à rejeição, como nos transplantes, mas libera citocinas importantes para gestação

O HLA-C do embrião pode ser de dois tipos: C1 e C2. A molécula C1 interfere pouco na atividade da célula NK, então pouco afeta a gestação. Já a C2 tem uma ação muito maior sobre os receptores KIR, sendo, então, mais importante para a gestação. Entretanto, sua ação vai depender do tipo de receptor KIR. Este é determinado por um grupo de genes (haplotipo) que pode ser definido como grupo A, quando gera receptores somente com atividade de inibição; ou grupo B, quando gera algum receptor com atividade estimulatória. Assim, a mãe pode ser AA, AB ou BB (pois tem um haplotipo herdado do pai e um da mãe).

Novos estudos, realizados na Espanha, pela equipe liderada pela Drª Diana Alecsandru, imunologista da clínica IVI Madri, revelaram, entre outras coisas, que a união dos receptores KIR AA com antígenos HLA-C2 paterno é uma combinação de risco para o ser humano, uma vez que o HLA-C2 tem uma forte ação sobre os receptores KIR AA, que têm função inibitória sobre as células NK protetoras que se tornam inativas. Isso, portanto, dificulta a implantação e formação da placenta de forma adequada, levando às complicações já descritas.

Quando transferimos dois embriões, a situação se agrava, pois há estímulo HLA-C2 paterno de mais de um embrião, bloqueando, no caso de KIR AA, ainda mais essa ação protetora. Para evitar essas complicações, pode-se avaliar o KIR da mulher e o HLA-C paterno, por meio de exames de sangue. No exame do KIR, avalia-se se a mulher é KIR AA, AB ou BB. No caso do HLA, considerando que herdamos um HLA-C do pai e um da mãe, o marido poderá ser C1C1, C1C2 ou C2C2. Se for C1C1, o embrião gerado terá sempre HLA paterno C1. Se C2C2, sempre o embrião terá C2. E se o marido for C1C2, os embriões formados têm 50% de chances de terem HLA paterno C1 e 50% de chances de terem C2.

Quando a mulher é AB ou BB, não há risco. O mesmo ocorre quando o homem é C1C1. Já nos casos da mulher KIR AA e o marido C2C2 há um risco
aumentado de complicações, principalmente se transferirmos dois embriões, sendo indicado transferir somente um por vez. No caso de mulher KIR AA com marido C1C2, como há uma chance de 50% de cada embrião ter C2 paterno, aconselha-se também transferir somente um embrião.

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